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基因測序儀臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)
發(fā)布日期:2021-10-14 12:22瀏覽次數(shù):1806次
2021年10月13日,藥監(jiān)總局發(fā)布關(guān)于公開征求《基因測序儀臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》意見的通知,基因測序儀產(chǎn)品的醫(yī)療器械注冊審評及臨床評價(jià)相關(guān)事項(xiàng)就面向公眾公開征求意見。

2021年10月13日,藥監(jiān)總局發(fā)布關(guān)于公開征求《基因測序儀臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》意見的通知,基因測序儀產(chǎn)品的醫(yī)療器械注冊審評及臨床評價(jià)相關(guān)事項(xiàng)就面向公眾公開征求意見。

醫(yī)療器械注冊.jpg

基因測序儀臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則

(征求意見稿)

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對基因測序儀注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是對基因測序儀的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用,需具體闡述理由并提供相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),同時(shí)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系和當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于高通量測序的基因測序儀采用通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)或通過自身臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價(jià)。

目前高通量基因測序技術(shù)即指第二代測序技術(shù)或下一代測序(Next Generation Sequencing 或NGS)技術(shù),其技術(shù)特征是:(1)通過測定單元的高度并行化來實(shí)現(xiàn)高通量(如每次運(yùn)行獲得數(shù)百M(fèi)b及Gb序列);(2)由于化學(xué)、物理等原理的限制,序列讀長較短,一般在150~200bp(個(gè)別原理可以實(shí)現(xiàn)600bp,比如焦磷酸測序法);(3)核心技術(shù)成熟。使用的元件(比如Flow Cell、硅基陣列、微流控電導(dǎo)結(jié)構(gòu)等)的加工技術(shù)(一般在微米尺度以上)技術(shù)成熟,器件結(jié)構(gòu)和性能不具有挑戰(zhàn)性。其主流平臺包括:(1)DNA聚合酶循環(huán)測序法(單色或多色熒光底物標(biāo)記);(2)DNA連接酶循環(huán)測序法(單色或多色熒光底物標(biāo)記);(3)焦磷酸循環(huán)測序法(原理一:單色或多色底物熒光;原理二:電學(xué)傳感器)?;谄渌夹g(shù)的基因測序儀產(chǎn)品,可參照本指導(dǎo)原則相關(guān)適用條款并結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)準(zhǔn)備注冊申報(bào)資料。

本指導(dǎo)原則適用于申請產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

申請人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交臨床評價(jià)資料,選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià),或者臨床試驗(yàn)這兩種評價(jià)路徑中適用的任一方式,提交相應(yīng)的臨床評價(jià)資料。

二、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)要求

(一)同品種基因測序儀判定

注冊申請人可按照通則中“同品種醫(yī)療器械”的定義和判定,選擇對比產(chǎn)品,并根據(jù)產(chǎn)品特征選擇合適的對比項(xiàng)目,基于詳實(shí)的研究結(jié)果,分析擬申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品是否存在差異。

申請人所選取的同品種基因測序儀,其與擬申報(bào)產(chǎn)品工作原理相同、關(guān)鍵模塊相同,其數(shù)據(jù)質(zhì)量(包含所測序列中每個(gè)堿基的準(zhǔn)確度:一般為儀器或分析軟件系統(tǒng)的堿基判定時(shí)特有的質(zhì)量值(quality score))、一次運(yùn)行(run)的數(shù)據(jù)產(chǎn)量(包括平均產(chǎn)量、最大產(chǎn)量、產(chǎn)量在質(zhì)量Q值在不同質(zhì)量閾值下的平均產(chǎn)量等)、測序在一定質(zhì)量閾值下的平均讀長(可包括高質(zhì)量的最長讀長和最短可用讀長等)、儀器指定的不同測序模式、不同測序模式產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量和運(yùn)行時(shí)間差異等關(guān)鍵指標(biāo),不應(yīng)顯著差異于擬申報(bào)產(chǎn)品。

對比項(xiàng)目包括但不限于附件1所列舉的項(xiàng)目。對比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果,應(yīng)詳述二者的相同性和差異性,對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響,應(yīng)通過擬申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)。對于相同性,也應(yīng)提交充分的證據(jù)。

(二)擬申報(bào)產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的評價(jià)關(guān)系

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定的評價(jià)路徑可知,擬申報(bào)產(chǎn)品與對比產(chǎn)品關(guān)系有兩種,或?yàn)橥贩N產(chǎn)品,或?yàn)榉峭贩N產(chǎn)品,如為同品種產(chǎn)品,還需對兩者之間的差異是否對產(chǎn)品安全性、有效性產(chǎn)生不利影響進(jìn)行進(jìn)一步評價(jià)。

針對擬申報(bào)產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的差異,注冊申請人需分析差異性是否對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響,將擬申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)作為支持性資料,如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、針對差異性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。注冊申請人還需進(jìn)一步評價(jià)差異是否影響性能參數(shù),以及影響的程度和范圍,必要時(shí)提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。

針對申報(bào)產(chǎn)品的生化原理(包括但不限于酶學(xué)反應(yīng)、信號發(fā)生、信號源強(qiáng)度等)、物理原理(包括但不限于信號采集部件、光源、濾光器件等)、堿基質(zhì)量判斷軟件(包括但不限于堿基判斷算法、核心數(shù)據(jù)集、錯(cuò)誤率評估、系統(tǒng)弱點(diǎn)評估等)、系統(tǒng)集成原理和性能(包括但不限于:系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、核心模塊、系統(tǒng)操控軟件、操控人需求、可靠性等)等基本性能等通過功能測試過程與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比。

與同品種產(chǎn)品相比,申報(bào)產(chǎn)品的性能指標(biāo)、數(shù)據(jù)質(zhì)量不低于對比產(chǎn)品時(shí),可認(rèn)為申報(bào)產(chǎn)品基本符合同品種產(chǎn)品預(yù)期的臨床應(yīng)用要求;若申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵模塊、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、主要功能等與同品種產(chǎn)品具有顯著差異,且該差異影響申報(bào)產(chǎn)品的性能指標(biāo),尤其是影響數(shù)據(jù)質(zhì)量時(shí),注冊申請人還需開展對應(yīng)差異的臨床試驗(yàn),對申報(bào)產(chǎn)品性能是否滿足臨床使用需要進(jìn)行確認(rèn)。

不同情形評價(jià)關(guān)系所需提交的支持性資料不盡相同,具體內(nèi)容見表1,表1給出的具體情況舉例可能不能涵蓋所有情況,申請人應(yīng)根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品的具體情況進(jìn)行列舉和判定,并給出判定的具體理由。

 

表1 擬申報(bào)產(chǎn)品與對比產(chǎn)品關(guān)系及需提交資料類型表

擬申報(bào)產(chǎn)品與對比產(chǎn)品關(guān)系

擬申報(bào)產(chǎn)品與對比產(chǎn)品差異類型

具體情況舉例

需提交

資料類型

屬于同品種(差異評價(jià)路徑可參考附件3)

通常提交非臨床研究可能充分證明的差異

1.擬申報(bào)產(chǎn)品適用范圍不超出對比產(chǎn)品。

2.擬申報(bào)產(chǎn)品芯片密度與對比產(chǎn)品相當(dāng),僅數(shù)量不一致,后期信號數(shù)據(jù)處理基本一致。

3.擬申報(bào)產(chǎn)品流動槽支架的性能與對比產(chǎn)品不一致。

4.擬申報(bào)產(chǎn)品流體自動化模塊的性能與對比產(chǎn)品不一致。

5.擬申報(bào)產(chǎn)品緩沖劑吸管裝置的性能與對比產(chǎn)品不一致。

以上差異未造成性能差異和數(shù)據(jù)質(zhì)量下降。

通常提交非臨床研究可能充分證明的差異:非臨床研究、和/或臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、和/或臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)

需要提交臨床試驗(yàn)資料的差異

1.擬申報(bào)產(chǎn)品適用范圍多于對比產(chǎn)品。

2.擬申報(bào)產(chǎn)品軟件組件的主要功能、核心算法(信號采集、信號建模、信號糾錯(cuò)等)與對比產(chǎn)品不一致。

3.擬申報(bào)產(chǎn)品芯片設(shè)計(jì)構(gòu)架、密度及后期信號數(shù)據(jù)處理等關(guān)鍵功能有較大差異。

針對差異的臨床試驗(yàn)資料

不屬于同品種


1.擬申報(bào)產(chǎn)品的工作原理與對比產(chǎn)品不相同。

2.擬申報(bào)產(chǎn)品的檢測原理和判讀方法與對比產(chǎn)品不相同。

3.擬申報(bào)產(chǎn)品的使用環(huán)境與對比產(chǎn)品不相同。如臺式、便攜式與落地式。

4.擬申報(bào)產(chǎn)品關(guān)鍵模塊的原理與對比產(chǎn)品不一致。如成像模塊的原理不一致。

5.擬申報(bào)產(chǎn)品的性能與對比產(chǎn)品差異較大。

重新選擇同品種產(chǎn)品進(jìn)行比較或補(bǔ)充針對產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)資料

(三)證明差異對產(chǎn)品的安全性、有效性未產(chǎn)生不利影響的支持性資料(臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、非臨床研究等)

支持性資料中應(yīng)明確說明擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測序儀的差異;詳細(xì)說明針對擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測序儀的差異進(jìn)行的研究方式及研究結(jié)果,提供的研究證據(jù)應(yīng)證明擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測序儀的差異對產(chǎn)品臨床使用的安全性和有效性帶來的收益/影響。

1.申請人應(yīng)當(dāng)完整地列出擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測序儀的所有差異點(diǎn),并說明這些差異點(diǎn)的相互關(guān)系。若不同差異點(diǎn)之間存在相關(guān)性或相互影響,則應(yīng)提供單個(gè)差異點(diǎn)影響的研究證據(jù)和關(guān)聯(lián)性差異點(diǎn)共存時(shí)影響的研究證據(jù)。

2.申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測序儀的具體差異點(diǎn)提供相應(yīng)的支持性資料,資料的類型和數(shù)量應(yīng)根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品和對比產(chǎn)品的差異點(diǎn)對產(chǎn)品安全性、有效性的影響進(jìn)行確定。

(四)針對差異性的非臨床研究資料

根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異性分析,申請人應(yīng)當(dāng)對擬申報(bào)產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的差異性及各差異點(diǎn)對產(chǎn)品安全性和有效性的影響進(jìn)行全面評估,針對差異分別列出所進(jìn)行的非臨床研究的內(nèi)容和結(jié)果,包括但不僅限內(nèi)部研究資料或驗(yàn)證報(bào)告等。

基于擬申報(bào)產(chǎn)品和同品種基因測序儀的對比結(jié)果,如果非臨床研究、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等無法充分地證明該差異對產(chǎn)品安全性和有效性的影響,則申請人應(yīng)提供相應(yīng)的臨床試驗(yàn)資料。

(五)針對適用范圍項(xiàng)目的對比,應(yīng)提供的臨床數(shù)據(jù)

針對適用范圍項(xiàng)目的對比,相同點(diǎn)應(yīng)提交同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)以及申報(bào)產(chǎn)品的非臨床數(shù)據(jù)作為支持性資料,對于較同品種產(chǎn)品增加的適用范圍,應(yīng)提交申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),同時(shí)可提交其他支持性資料。

支持性資料為臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)時(shí),申請人應(yīng)根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異點(diǎn),合理選擇臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,準(zhǔn)確設(shè)置檢索詞,進(jìn)行全面的科學(xué)文獻(xiàn)檢索,完成文獻(xiàn)檢索和篩選方案、文獻(xiàn)檢索和篩選報(bào)告。

支持性資料為臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí),在綜合考慮、科學(xué)分析擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品差異的基礎(chǔ)上,可提供臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集內(nèi)容,包括對已完成的臨床試驗(yàn)、不良事件、與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施等數(shù)據(jù)的收集。

臨床文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持性資料應(yīng)重點(diǎn)分析適用范圍項(xiàng)目的對比。其中可應(yīng)用于臨床項(xiàng)目應(yīng)考慮選擇不同變異類型、不同核酸類型的檢測項(xiàng)目。并充分分析項(xiàng)目中的數(shù)據(jù)質(zhì)量。對于數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行比較和充分評價(jià)。

支持性資料、同品種醫(yī)療器械臨床使用獲得的數(shù)據(jù)的收集、同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)分析評價(jià)方法、臨床評價(jià)報(bào)告撰寫等方面的具體內(nèi)容可參照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。

三、臨床試驗(yàn)路徑

臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,如相關(guān)法規(guī)、文件有更新,臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說明該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問題。

(一)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

應(yīng)選擇不少于兩家(含兩家)符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備相應(yīng)的檢測資質(zhì)和人員。

(二)臨床試驗(yàn)?zāi)康募霸O(shè)計(jì)

1. 臨床試驗(yàn)?zāi)康?/p>

證明申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品臨床性能的一致性。

2.對比方法的選擇

對于已有同類產(chǎn)品上市的臨床研究,可以選擇臨床參考方法或已在中國境內(nèi)上市的同類產(chǎn)品作為對照。如選同類產(chǎn)品作為對照,建議選擇目前在臨床檢測方面使用狀況良好的機(jī)型,應(yīng)注意申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍不應(yīng)超過同類產(chǎn)品的適用范圍,同時(shí)應(yīng)提供對照產(chǎn)品的信息,如生產(chǎn)企業(yè)、型號、適用范圍等。如申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍超過已批準(zhǔn)上市同類產(chǎn)品,則可與同類產(chǎn)品作為對照對相同的適用范圍進(jìn)行評價(jià),并應(yīng)另外選擇臨床參考方法作為對比方法,對超出同類產(chǎn)品的適用范圍進(jìn)行臨床評價(jià)。

對于無同類已上市產(chǎn)品的臨床研究,可選擇臨床參考方法作為對比方法進(jìn)行比較研究,以評價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的臨床性能。

臨床試驗(yàn)中還應(yīng)對申報(bào)產(chǎn)品和對照產(chǎn)品/方法檢測結(jié)果不一致樣本進(jìn)行分析,以明確結(jié)果不一致的原因。

臨床參考方法可委托第三方機(jī)構(gòu)檢測,但應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中予以明確。

3.驗(yàn)證項(xiàng)目的選擇

應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品所聲稱的適用范圍,選擇代表性的檢測項(xiàng)目進(jìn)行臨床評價(jià),同時(shí)應(yīng)考慮到不同樣本類型。

如申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍為對來源于人體樣本的人脫氧核糖核酸(DNA)進(jìn)行測序,以檢測基因序列變化。至少應(yīng)選擇人類基因靶向測序以及非靶向測序項(xiàng)目進(jìn)行評價(jià)。其中人類基因靶向測序,建議選擇腫瘤組織的基因突變?yōu)閷ο螅瑧?yīng)包括代表性的突變類型,如點(diǎn)突變、小片段的插入/缺失、拷貝數(shù)變化。如適用范圍還包括核糖核酸(RNA)的測序,即將RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA后進(jìn)行測序,則還應(yīng)對基因融合(如ALK融合)進(jìn)行驗(yàn)證。

如申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍不限于人DNA,則應(yīng)增加病原體檢測項(xiàng)目,不建議采用宏基因組測序的方式進(jìn)行臨床試驗(yàn)。病原體應(yīng)來自于人體樣本,包括病毒、細(xì)菌、真菌等,每種類別各選一種代表性項(xiàng)目進(jìn)行評價(jià)。如同時(shí)包括RNA,則還應(yīng)選擇至少一種RNA病原體進(jìn)行評價(jià)。

應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)中所選擇的臨床項(xiàng)目,制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn),即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)受試者年齡、性別分布應(yīng)均衡合理,充分考慮人種、地域差異對試驗(yàn)結(jié)果的影響。

4. 臨床評價(jià)指標(biāo)

主要評價(jià)指標(biāo)一般為檢測準(zhǔn)確性(靈敏度、特異度)或檢測一致性(陽性/陰性符合率、總符合率、Kappa值等),主要評價(jià)指標(biāo)應(yīng)能夠滿足評價(jià)產(chǎn)品臨床性能的要求。

次要評價(jià)指標(biāo)一般包括儀器功能、穩(wěn)定性、使用便捷性、使用安全性等。

同時(shí)申請人還應(yīng)對臨床試驗(yàn)檢測項(xiàng)目進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)量的分析。

5.樣本量估算

為實(shí)現(xiàn)樣本代替總體的目的,臨床試驗(yàn)需要一定的受試者數(shù)量(樣本量)。樣本量一般以臨床試驗(yàn)的主要評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算。需在臨床試驗(yàn)方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計(jì)算方法。主要評價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性試驗(yàn)(如有)的結(jié)果來估算,需要在臨床試驗(yàn)方案中明確這些估計(jì)值的確定依據(jù)。一般情況下,Ⅰ類錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025,Ⅱ類錯(cuò)誤概率β設(shè)定為不大于0.2,預(yù)期受試者脫落和方案違背的比例不大于0.2,申請人可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體情形采用不同的取值,需充分論證其合理性。

如臨床試驗(yàn)采用申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì),建議采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低樣本量。

醫(yī)療器械注冊.jpg

公式中,n為樣本量;Z1-α、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位,P0為評價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn),PT為試驗(yàn)用體外診斷試劑評價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。

對于所選擇進(jìn)行臨床驗(yàn)證的代表性項(xiàng)目大類,如人類基因靶向測序,總樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,其中每種代表性的突變類型均應(yīng)有一定例數(shù)。

臨床試驗(yàn)中如采用多中心臨床,則所有中心臨床樣本總數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,如采用非多中心臨床,則每家臨床機(jī)構(gòu)樣本量應(yīng)均滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

6.統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法對臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,對于申報(bào)產(chǎn)品與參考方法/已上市同類產(chǎn)品的一致性評價(jià),一般選擇2×2表的形式總結(jié)兩種產(chǎn)品的檢測結(jié)果,并據(jù)此計(jì)算靈敏度/特異度、陽性/陰性符合率、Kappa值等指標(biāo)及其95%置信區(qū)間。

對于不一致樣本,應(yīng)進(jìn)行原因分析。如臨床試驗(yàn)方案規(guī)定采用其他方法進(jìn)行確認(rèn),則確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析。

(三)質(zhì)量控制

臨床試驗(yàn)開始前,建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn),以熟悉并掌握相關(guān)試驗(yàn)方法的操作、儀器、技術(shù)性能等,最大限度控制試驗(yàn)誤差。整個(gè)試驗(yàn)過程都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

 

五、決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)

對于具有下列情形之一的產(chǎn)品,通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)無法充分證明產(chǎn)品安全性、有效性的,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn),包括:

1.擬申報(bào)產(chǎn)品或擬申報(bào)產(chǎn)品的某關(guān)鍵模塊(含軟件)具有全新的技術(shù)特性,或者數(shù)據(jù)質(zhì)量具有顯著差異。

2.擬申報(bào)產(chǎn)品具有新的臨床預(yù)期使用場景和功能,且該功能從未在境內(nèi)獲得批準(zhǔn)。

3.針對與同品種醫(yī)療器械之間的差異,若不能通過非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)等證據(jù)資料證明申報(bào)產(chǎn)品的安全性和有效性,申請人需要考慮通過臨床試驗(yàn)來獲得臨床數(shù)據(jù)。

具體決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)可參照附件2和附件3,并提供充分的依據(jù)。

六、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(2015年第14號通告)

[2] YY/T 1723-2020《高通量基因測序儀》[S]

七、起草單位

起草單位:國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

 

附件:1. 擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測序儀對比表

2. 同品種比對路徑

3. 基因測序儀同品種比對差異評價(jià)路徑

 

附件1

擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測序儀對比表

 

1.基本原理

1.1擬申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的工作原理應(yīng)一致。應(yīng)詳述核心結(jié)構(gòu)模塊和原理,包括:樣本來源和處理(包括片段化、定向擴(kuò)增、定向捕獲或純化等)、生化原理(包括催化酶、底物標(biāo)記、熒光化學(xué)、試劑保存、硅基表面處理等)、物理原理(光學(xué)或電學(xué)模塊并行化、信號采集、信號處理、液路設(shè)計(jì)、廢液收集處理等)、堿基判斷和質(zhì)量評估原理(包括信號采集處理、質(zhì)量評估、序列組裝等核心算法和軟件來源)等。

1.2產(chǎn)品類型應(yīng)明確臺式、便攜式、大型儀器。

 

序號

對比項(xiàng)目

同品種產(chǎn)品

擬申報(bào)產(chǎn)品

差異性

支持性資料概述

備注



基本原理

1.1

工作原理







1.1.1

生化原理







1.1.2

物理原理







1.1.3

信號放大和采集原理







1.1.4

信號處理原理(信號建模、轉(zhuǎn)換、糾錯(cuò))








1.1.5

堿基識別和質(zhì)量評估原理








1.1.6

高通量、并行化原理








1.1.7

液路系統(tǒng)








1.1.8

信號放大和采集原理









...








1.2

產(chǎn)品類型







 

2.結(jié)構(gòu)組成

2.1產(chǎn)品組成應(yīng)包括描述申報(bào)產(chǎn)品的所有結(jié)構(gòu)組成。對成像模塊、流動槽支架、流體自動化模塊、緩沖劑吸管裝置等功能模塊、主體模塊等核心結(jié)構(gòu)模塊進(jìn)行逐項(xiàng)詳細(xì)比對。

2.2核心部件應(yīng)至少對加樣裝置、恒溫反應(yīng)裝置、芯片、信號采集、檢測器及其原件技術(shù)要求進(jìn)行對比。

序號

對比項(xiàng)目

同品種產(chǎn)品

擬申報(bào)產(chǎn)品

差異性

支持性資料概述

備注



結(jié)構(gòu)組成

2.1

產(chǎn)品組成









...







2.2

核心部件







2.2.1

流體液路系統(tǒng)







2.2.2

恒溫反應(yīng)裝置








2.2.3

芯片設(shè)計(jì)構(gòu)架








2.2.4

恒溫反應(yīng)裝置








2.2.5

信號采集處理裝置









...







 

3.性能要求

3.1性能參數(shù)應(yīng)包括 最大數(shù)據(jù)量/run*run,reads長度,突變類型以及人與病原體的檢測性能,并對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行充分評價(jià)。

3.2反應(yīng)模式及時(shí)間應(yīng)包括所有的反應(yīng)模式如PE150,PE250,SE35等。

序號

對比項(xiàng)目

同品種產(chǎn)品

擬申報(bào)產(chǎn)品

差異性

支持性資料概述

備注



性能要求

3.1

性能參數(shù)







3.2

功能參數(shù)









反應(yīng)模式及用時(shí)









...







 

4.軟件核心功能及算法

4.1對比產(chǎn)品的軟件核心功能及算法

序號

對比項(xiàng)目

同品種產(chǎn)品

擬申報(bào)產(chǎn)品

差異性

支持性資料概述

備注



軟件核心功能

4.1

運(yùn)行控制







4.2

狀態(tài)監(jiān)控








4.3

堿基識別








4.4

數(shù)據(jù)質(zhì)控








4.5

結(jié)果判讀









...

























 

5.適用范圍及預(yù)期用途

5.1樣本類型通常包括血清、全血、組織、FFPE及其他含有人類以及各種病原體的核酸的樣本類型等,可采用代表性樣本類型(根據(jù)樣本中基因組特征)。

5.2變異類型通常包括點(diǎn)突變、插入缺少、結(jié)構(gòu)變異等變異類型。

5.3檢測的核酸樣本類型通常包括人類基因組DNA、細(xì)胞內(nèi)RNA、細(xì)胞外循環(huán)DNA或RNA,病原體DNA或RNA等。所有各類不同來源的RNA均須逆轉(zhuǎn)錄成互補(bǔ)DNA后才能用于測序。

序號

對比項(xiàng)目

同品種產(chǎn)品

擬申報(bào)產(chǎn)品

差異性

支持性資料概述

備注



適用范圍預(yù)期用途

5.1

預(yù)期用途







5.2

代表性樣本類型







5.3

可完成試驗(yàn)項(xiàng)目







5.4

變異類型







5.5

檢測的核酸類型







5.6

使用環(huán)境















 

6.配套要求

序號

對比項(xiàng)目

同品種產(chǎn)品

擬申報(bào)產(chǎn)品

差異性

支持性資料概述

備注



配套要求

6.1

上機(jī)文庫質(zhì)量要求







6.2

樣本來源和處理(包括片段化、定向擴(kuò)增、定向捕獲或純化等)








6.3

配套使用的測序通用試劑要求









...







 

7.安全性評價(jià)

安全性

評價(jià)

7.1

通用電氣安全






7.2

專用安全







7.3

網(wǎng)絡(luò)安全






 

8.其他

序號

對比項(xiàng)目

同品種產(chǎn)品

擬申報(bào)產(chǎn)品

差異性

支持性資料概述

備注

8

標(biāo)簽






9

產(chǎn)品說明書






10

禁忌癥






11

防范措施和警告






12

產(chǎn)品符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)







...






以上所列出的內(nèi)容為擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測序儀對比需要具體考慮的事項(xiàng),申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)增加對比項(xiàng)目。


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