本檢查要點指南旨在幫助無菌醫(yī)療器械監(jiān)管人員、無菌醫(yī)療器械注冊企業(yè)增強對無菌包裝的封口過程的認知和把握，指導醫(yī)療器械監(jiān)管人員對無菌包裝封口過程控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時，為無菌醫(yī)療器械注冊?企業(yè)在無菌包裝封口環(huán)節(jié)的管理要求提供參考，規(guī)范無菌包裝封口過程確認工作，保障無菌醫(yī)療器械產品的質量。
引言：本檢查要點指南旨在幫助無菌醫(yī)療器械監(jiān)管人員、無菌醫(yī)療器械注冊企業(yè)增強對無菌包裝的封口過程的認知和把握，指導醫(yī)療器械監(jiān)管人員對無菌包裝封口過程控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時，為無菌醫(yī)療器械注冊企業(yè)在無菌包裝封口環(huán)節(jié)的管理要求提供參考，規(guī)范無菌包裝封口過程確認工作，保障無菌醫(yī)療器械產品的質量。
一、適用范圍
本指南僅限于無菌包裝封口確認的部分，并未包含無菌包裝材料微生物屏障、滅菌過程、標簽適應性、存儲和運輸適應性等相關的其他驗證內容。
本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實施的《醫(yī)療器械生產企業(yè)許可證》核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場檢查、醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則、醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實施細則檢查、醫(yī)療器械生產監(jiān)督檢查等各項涉及無菌包裝封口環(huán)節(jié)檢查的參考資料。
二、無菌包裝封口過程確認
無菌包裝封口過程確認的目的是通過一系列試驗和文件記錄，證實可以持續(xù)提供可被接受的無菌包裝封口過程。
進行無菌包裝封口過程確認，首先應組建一個過程確認小組以確保過程確認工作的進行。確認小組的成員一般來自研發(fā)、生產、質量控制、采購等部門的工作人員。確認小組應制定過程確認方案并按照方案完成過程確認工作。
無菌包裝封口過程確認的過程一般應包括安裝確認，運行確認和性能確認。
（一）安裝確認（IQ）
安裝確認用來證明設備已被正確安裝和計量，保證設備可以保持關鍵過程受控。一般情況下，安裝確認應包含以下因素：
1.安裝條件，如工作電源等；設備在標稱的設計參數(shù)下可正常運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預熱時間等；
2.無菌包裝封口過程所在潔凈室級別應符合相關法規(guī)要求，且不會對其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染；
3.封口設備可按照設定參數(shù)運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預熱時間等；
4.若封口設備含有軟件，還應對軟件進行確認；
5.封口設備及無菌包裝材料的隨機文件，例如圖紙，說明書等；
6.制定無菌包裝封口設備的維護程序、相關監(jiān)測設備（如溫度、壓力、時間等）的計量、校準程序，確保過程參數(shù)指示儀受控；
7.制定具體的包裝封口設備操作規(guī)程；
8.操作人員的上崗培訓，一般應包括潔凈室相關管理制度、封口操作等方面的內容。
?。ǘ┻\行確認（OQ）
運行確認（OQ）是獲取安裝后的設備按程序使用時是在預期確定的限度內的證據(jù)，并形成文件的過程。對過程運行參數(shù)在上、下極限參數(shù)范圍條件下進行所有預期生產條件的挑戰(zhàn)性試驗，建立操作參數(shù)、最不利運行狀態(tài)，證明在極限生產條件下仍然能夠確保穩(wěn)定的生產滿足規(guī)定要求的無菌包裝。
1.一般應根據(jù)具體的無菌包裝材料和封口設備，識別關鍵過程參數(shù)并確定各過程參數(shù)的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預熱時間等；建議利用高一級精度的設備對以上參數(shù)的特性曲線進行確認；
2.對于供應商提供極限參數(shù)或根據(jù)經(jīng)驗推知極限參數(shù)的，應在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產；
對于未知極限參數(shù)的，應通過不同的過程參數(shù)組合試驗（可以使用正交法確定過程參數(shù)組合），直到找到適宜過程參數(shù)、可接受的上限過程條件與下限過程條件。在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產；
每組過程參數(shù)一般應至少試驗10個；
3.可以使用不包含器械的無菌包裝；
4.應至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能；
5.對于關鍵過程參數(shù)監(jiān)控的儀器、傳感器、顯示器等，應制定校準并有周期性校準計劃。
?。ㄈ┬阅艽_認（PQ）
性能確認（PQ）獲取安裝后并按運行程序運行過的設備持續(xù)按預先確定的參數(shù)運行，從而生產出符合其技術規(guī)范的產品。性能確認應證實該過程在規(guī)定的操作條件下能持續(xù)生產可接受的無菌包裝。
1.應使用帶有實際產品或模擬替代物的醫(yī)療器械包裝；
2.應至少考慮完好性、密封性等方面的要求（見附件1，對于本身具有透氣性的材料(如特衛(wèi)強),不要求脹破/蠕變壓力試驗），且應在滅菌前和滅菌后分別測試；
3.性能確認建議包含實際生產過程中可能遇到的各種情況，例如：設備的設置；模具的更換；設備的啟動和重啟；電源中斷或變動。
?。ㄋ模?回顧性驗證
對于已使用的無菌包裝封口過程，過程確認也可以利用產品試驗數(shù)據(jù)、生產過程記錄、產品檢驗記錄等歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應完整，且一般應：
1.建議對至少20個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，進行有效性的評價；
2.檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計分析；
3.批記錄應符合規(guī)定的要求，記錄中有明確的過程條件；
4.有關的過程變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態(tài)。如包裝材料、生產過程的潔凈級別、微生物控制等；
5.中間控制檢查的結果；中間控制是否是過程檢驗；
6.生產過程中發(fā)生的各種偏差情況的說明；
7.每批成品檢驗的結果。
如果這些數(shù)據(jù)只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數(shù)據(jù)，那么這些數(shù)據(jù)不宜作為過程確認的依據(jù)。
?。ㄎ澹┲匦麓_認
重新確認是指一項生產過程、一個系統(tǒng)或設備或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，為證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的確認。一般以下情況下應重新確認：
1.生產一定周期后；
2.醫(yī)療器械產品、滅菌方式、無菌包裝材料、封口過程、封口設備發(fā)生改變。
適當時，可以進行回顧性驗證。
根據(jù)重新確認的情況不同，重新確認可以不要求重復原始確認的所有內容。如對于一臺新購買的設備，應重新作安裝確認，運行確認和性能確認均可以借鑒已有的數(shù)據(jù)；對于無菌包裝材料發(fā)生變更的，可以不再作安裝確認，但應重新進行運行確認和性能確認；對于一定周期后進行重新確認的，可以不再作安裝確認和運行確認，但應重新進行性能確認，性能確認達不到要求時應重新做運行確認和性能確認。
三、應形成的文件
?。ㄒ唬┙?jīng)批準的驗證方案，其中應至少明確過程確認工作組及其人員分工、驗證方案、驗證實施計劃、可接受標準等；
（二）驗證過程中應保留的記錄（含環(huán)境檢測的記錄）；
?。ㄈ炞C過程中要求獲取或保留的制度、說明書等；
?。ㄋ模?經(jīng)批準的驗證報告，其中應至少明確最終確定的過程參數(shù)、重新確認周期。