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淺談高通量基因測序儀器臨床評價
發(fā)布日期:2021-10-25 08:41瀏覽次數(shù):2092次
目前基于大規(guī)模平行測序的高通量測序技術(shù)發(fā)展迅猛。不同于大多數(shù)體外診斷技術(shù)只能檢測到單一或確定的幾個指標(biāo)來診斷一種或幾種特定的疾病狀態(tài),高通量測序技術(shù)(Next Generation Sequencing,下文簡稱NGS)能夠檢測到人類基因組中超過30億個堿基,并由此識別出個體可能擁有的大約300萬種遺傳變異。采用同品種比對完成醫(yī)療器械注冊的企業(yè)占有相當(dāng)比例。

目前基于大規(guī)模平行測序的高通量測序技術(shù)發(fā)展迅猛。不同于大多數(shù)體外診斷技術(shù)只能檢測到單一或確定的幾個指標(biāo)來診斷一種或幾種特定的疾病狀態(tài),高通量測序技術(shù)(Next Generation Sequencing,下文簡稱NGS)能夠檢測到人類基因組中超過30億個堿基,并由此識別出個體可能擁有的大約300萬種遺傳變異。目前主要應(yīng)用于無創(chuàng)產(chǎn)前篩查、胚胎植入前遺傳學(xué)檢測、腫瘤基因突變和遺傳病等臨床檢測項目。其檢測具有數(shù)據(jù)量高、通量大、分析復(fù)雜等特點。

  目前測序行業(yè)大規(guī)模應(yīng)用的高通量測序測序儀主要來源于Illumina、Life Technologies和華大基因。2005年第一臺Roche 454 Genome Sequencer 20面世,同時Illumina和Life Technologies也推出了各自的不同原理的測序平臺,之后兩家公司不斷推出了的一系列測序儀。Illumina于2010年推出了Hiseq系列,2011年推出臺式測序平臺Miseq,2014年發(fā)布了NextSeq 550,2016年推出了MiniSeq,2017年發(fā)布可擴展的NovaSeq系列。同時Life Technologies也推出了Ion PGM、Ion Proton及Ion GeneStudio S5系列。華大基因也在基于Ion Torrent平臺的 BGISEQ-100與基于CG平臺的BGISEQ-1000后,于2015年推出集成性的Revolocity測序儀和基于聯(lián)合探針錨定聚合技術(shù)與改進(jìn)的DNA納米球原理的BGISEQ-500,并在2018年推出數(shù)據(jù)通量達(dá)到6TB的DNBSEQ-T7。測序平臺日新月異,10余年內(nèi),產(chǎn)品更加成熟,有集成一體的也有小型臺式機型,錯誤率不斷下降,測序通量不斷提高,由原先的MB的通量發(fā)展到TB水平。測序技術(shù)飛速發(fā)展,也推動監(jiān)管技術(shù)不斷發(fā)展。
  一.FDA的管理方式
  從2011年,美國FDA開始研究NGS的評價,參與了科學(xué)界制定的相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)工作,建立“下一代序列:臨床檢測標(biāo)準(zhǔn)化”工作組,并開展了一系列的研討會。
  FDA將臨床用高通量基因測序儀作為二類(特別控制)醫(yī)療器械管理。于2013年批準(zhǔn)了第一個基于Miseq Dx基因測序儀的兩個針對囊性纖維化的NGS產(chǎn)品。產(chǎn)品評估的重點是如何使用有代表性的變異來評估儀器的分析性能,以及使用聚合的公共數(shù)據(jù)來支持檢測基因中變異的臨床相關(guān)性。
  雖然儀器應(yīng)該能夠準(zhǔn)確和可靠地檢測基因組序列中可能存在的每一個可能突變,但要求提供這樣的數(shù)據(jù)是不可行的,因此使用不同序列不同突變類型的代表性變異數(shù)據(jù)集來證明了Miseq Dx的分析測試性能,證明該變異數(shù)據(jù)集具有充分的分析性能,合理保證測試能夠成功識別基因組中的相關(guān)變異,而不需要申請人提交測試可能識別的每一種可能變異的數(shù)據(jù)。
  FDA把基因測序產(chǎn)品定義為在特定NGS儀器(如Miseq Dx)上執(zhí)行的人類DNA測序分析,其工作流程由標(biāo)準(zhǔn)操作程序定義,其中指定了所有材料和程序。因此,對基因測序儀的管理也采用新的監(jiān)管方法,將測序儀、試劑及軟件整合作為整體來進(jìn)行批準(zhǔn),并對測序儀要求進(jìn)行標(biāo)簽清單的特殊控制管理,而不是按照常規(guī)的IVD產(chǎn)品進(jìn)行獨立評價。例如,Illumina MiSeq Dx囊性纖維化臨床測序檢測由文庫制備和樣品提取試劑、測序試劑和消耗品、MiSeq Dx儀器和數(shù)據(jù)分析軟件組成。
  二.我國基因測序儀的審評審批情況
  在我國,基因測序儀和建庫試劑均作為Ⅲ類醫(yī)療器械進(jìn)行管理。雖然與FDA的監(jiān)管方式存在差異,但我國也極為重視對基因測序儀的管理。由于監(jiān)管法規(guī)體系的不同,我國對基因測序儀和建庫試劑、測序試劑采取獨立審批的方式。
  我國自2014年首次批準(zhǔn)基因測序儀,目前我國已有來自十多個公司的基于多種測序原理的基因測序儀產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。
  目前已上市的產(chǎn)品有基于可逆末端終止法的安諾優(yōu)達(dá)基因科技(北京)有限公司的基因測序儀NextSeq 550AR和Illumina公司的基因測序儀MiSeqTM Dx Instrument,NextSeq? 550Dx Instrument等;基于半導(dǎo)體原理的Life 中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司的基因測序儀DA8600和Technologies的PGM Dx等;基于聯(lián)合探針錨定聚合技術(shù)與DNA納米球原理的武漢華大智造科技有限公司的基因測序儀BGISEQ-50和后續(xù)的MGISEQ機型等。其中一部分測序儀采取臨床試驗的路徑驗證臨床性能,另一部分產(chǎn)品采用同品種比對的路徑,與同原理的產(chǎn)品進(jìn)行對比分析。(見下圖)

同品種比對.jpg


圖1:我國基因測序儀批準(zhǔn)情況

    從上圖中我們可以看到,采用同品種比對臨床評價方式完成注冊的產(chǎn)品和企業(yè)占有較大比例。

  鑒于基因測序技術(shù)平臺具有操作和分析較為復(fù)雜的特點,針對不同的檢測目的和預(yù)期用途,采用的樣本類型不同,而人類和其他物種基因組信息和結(jié)構(gòu)的差異和多樣性會造成檢測的核苷酸類型、序列變異類型、測序技術(shù)和性能指標(biāo)方法的差異,例如不同的物種的基因組,不同的變異類型,不同的核酸類型會對基因測序儀產(chǎn)出的數(shù)據(jù)的質(zhì)量和通量有不同的要求。因此需要采用有代表性的檢測項目來研究產(chǎn)品的臨床性能。
  小結(jié):基因測序儀作為測序行業(yè)的上游關(guān)鍵技術(shù),其臨床性能的科學(xué)評價對于支持在臨床醫(yī)學(xué)的基于測序原理的檢驗項目的健康發(fā)展具有重要意義。中美兩國都極為重視對基因測序儀安全有效性的科學(xué)評價和管理。美國采取試劑、儀器及軟件整體評價的方式,對于測序產(chǎn)品末端的結(jié)果的判讀具有嚴(yán)格的監(jiān)管。由于法規(guī)體系的不同,我國采用與歐盟相同的監(jiān)管方式,對基因測序儀和試劑獨立審批,但產(chǎn)品同樣是作為一個整體進(jìn)行評價。應(yīng)當(dāng)注意,針對NGS產(chǎn)品其自身特點,產(chǎn)品評價中更多關(guān)注代表性目標(biāo)的覆蓋性與性能。隨著行業(yè)的發(fā)展和對產(chǎn)品認(rèn)知的提升,也促使我們需要進(jìn)一步研究和建立更為科學(xué)的臨床評價方法,以支持基于測序原理的檢驗項目的健康發(fā)展。

(文章來源:2021-10-21 CMDE 中國器審)

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