血管內(nèi)導絲注冊審查指導原則（征求意見稿）
一、前言
本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對血管內(nèi)導絲注冊申報資料進行準備，以滿足技術(shù)審評的基本要求，同時有助于審評人員對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
本指導原則系對血管內(nèi)導絲注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。申請人還可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。
本指導原則是對注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時調(diào)整。
二、適用范圍
本指導原則適用于引導其他器械插入血管，建立有助于血管內(nèi)器械的經(jīng)皮進入通路，或進行血管內(nèi)定位，或建立血管內(nèi)通路的導絲。本指導原則不適用于非血管內(nèi)導絲（如自然腔道內(nèi)導絲、非自然腔道用導絲、內(nèi)窺鏡導絲等）、壓力導絲等，但其可參考本指導原則中適用的部分。
三、注冊審查要點
注冊申報資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時宜符合以下要求：
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。建議以“導絲”作為核心詞，以結(jié)構(gòu)特點、材料組成、使用部位等作為特征詞，如PTCA導絲、微導絲等。
2.管理類別
該類產(chǎn)品在《醫(yī)療器械分類目錄》中分類編碼為03-13-16。產(chǎn)品的管理類別為Ⅲ類。
3.注冊單元劃分
導絲注冊單元劃分需依據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》要求。著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標及適用范圍等因素，建議：
（1）輔助穿刺及輔助定位用導絲需劃分不同注冊單元；
（2）同一產(chǎn)品可同時適用于不同血管解剖位置的，可劃分為同一注冊單元；
（3）產(chǎn)品適用范圍相同，主要結(jié)構(gòu)、組成存在差異，但該差異對安全性、有效性不造成實質(zhì)影響的, 均可劃分為同一注冊單元；
（4）在器械包中的導絲產(chǎn)品，可參照器械包的注冊單元劃分原則。
（二）綜述資料
1.需描述產(chǎn)品工作原理、作用機理、各組件在產(chǎn)品中的功能、各組件連接方式（適用于多組件連接的產(chǎn)品）、區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等。
2.結(jié)構(gòu)組成
明確產(chǎn)品的芯絲、繞絲（如有）、安全絲（如有）、護套（如有）等組件（包括附件），并提供整體軸向剖面結(jié)構(gòu)圖示和頭端結(jié)構(gòu)圖示。在圖示中標識各組件組件的名稱、尺寸信息及測量位置。同一組件如分為不同節(jié)段需標明各節(jié)段長度。對于表面有涂層的導絲，需明確涂層的名稱、組成成分、涂覆范圍并描述涂層的涂覆方式。
3.組成材料
明確產(chǎn)品所有組件（包括涂層、著色劑等）及附件組成材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號（若有）、CAS號（如適用）、符合的材料標準（如適用）等基本信息，并且明確導絲制造過程中使用的焊接劑、粘合劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標識的組件一一對應。若產(chǎn)品組成材料為混合物，明確各組分及其比例。對于組件結(jié)構(gòu)采用分層/分段結(jié)構(gòu)設計的，需逐層/逐段分別進行描述。
對于首次應用于醫(yī)療器械的新材料，需提供該材料適合用于人體預期使用用途、使用部位及安全性的相關(guān)研究資料。
4.型號規(guī)格
明確產(chǎn)品型號/規(guī)格的表述方式、劃分依據(jù)以及各型號/規(guī)格間的異同點，可采用圖片、圖表對不同型號/規(guī)格產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征等加以描述。
5.包裝說明
說明與滅菌方法相適應的產(chǎn)品無菌屏障系統(tǒng)信息。建議提供結(jié)構(gòu)示意圖，材料，尺寸等，并明確與產(chǎn)品一起銷售的附件的包裝情況。
6.適用范圍和禁忌證
明確產(chǎn)品適用范圍及禁忌證（如有）。適用范圍可在參考免于進行臨床評價的醫(yī)療器械目錄描述基礎上，結(jié)合產(chǎn)品設計特點，進一步明確。
明確預期使用環(huán)境、適用人群信息。說明該產(chǎn)品禁忌應用的疾病、部位、人群等（如有）。
7. 參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況
建議以對比說明形式提供資料。如與參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品存在差異，需結(jié)合差異及安全有效清單要求，分析差異是否需要額外的特殊的安全性有效性評價。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品技術(shù)要求
需符合YY0450.1《一次性使用無菌血管內(nèi)導管輔件 第1部分 導引器械》等相關(guān)標準，結(jié)合產(chǎn)品設計特征及臨床應用來制訂，同時還需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的要求。
1.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明
明確產(chǎn)品型號/規(guī)格，闡明各型號/規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號/規(guī)格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。
1.2性能指標
產(chǎn)品性能指標可參考表1制定，如有不適用條款，申請人需在申報資料中說明理由。如產(chǎn)品有特定設計，申請人還需根據(jù)產(chǎn)品設計特征設定相應的性能指標，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。若有隨導絲一起申報的附件，無論附件是否已取得醫(yī)療器械注冊證，均需將附件的性能指標制定在產(chǎn)品技術(shù)要求中。
1.3檢驗方法
產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用國家標準/行業(yè)標準中的方法。對于相關(guān)國家標準/行業(yè)標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法需提供相應的方法學依據(jù)及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可以附錄形式采用相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
1.4附錄
建議申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示及直接和間接接觸人體的制造材料信息。
2.產(chǎn)品檢驗報告
提供檢驗樣品型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗型號/規(guī)格需能夠代表本注冊單元內(nèi)其他型號/規(guī)格的典型產(chǎn)品。當申報產(chǎn)品包括多個型號規(guī)格，需綜合考慮導絲的原材料、結(jié)構(gòu)組成、包裝方式、滅菌方式、生產(chǎn)工藝和預期用途等影響因素。一個型號不能完全覆蓋時，應選擇其他型號進行補充性檢測。注意典型型號/規(guī)格不一定是臨床常用型號/規(guī)格。
3.產(chǎn)品性能研究
3.1說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，需提供相應的依據(jù)及方法學驗證資料。
3.2提供性能研究資料。性能研究需采用終產(chǎn)品，選擇典型型號/規(guī)格。研究項目所用樣本數(shù)量對于適用的項目需結(jié)合統(tǒng)計學考慮及產(chǎn)品風險等因素提出確定依據(jù)，并對驗證結(jié)果進行統(tǒng)計學分析。
對于導絲，性能研究項目包括但不限于表1所列項目。申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目，對于表1列舉的項目中，如有不適用項，亦需說明具體理由。對于可進行客觀判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標，需將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。
表1
序號 | 建議的性能研究項目 | 是否建議納入產(chǎn)品技術(shù)要求 | 備注 |
1 | 外觀/外表面 | 是 | 評價涂層完整性 |
2 | 尺寸 | 導絲外徑 | 是 | 需明確最大外徑 |
導絲長度 | 是 | / |
3 | 耐腐蝕性 | 是 | 適用于存在與液體接觸的金屬材料時 |
4 | 射線可探測性 | / | / |
5 | 破裂試驗 | 是 | / |
6 | 彎曲試驗 | 是 | / |
7 | 導絲峰值拉力 | 導絲及其任何關(guān)鍵連接處 | 是 | 1.需分項報出所有關(guān)鍵連接處的峰值拉力。 2.如導絲帶有安全絲，應包含安全絲與繞絲連接強度。 3. 雖然YY0450.1標準中對于小于0.55mm外徑的產(chǎn)品未要求，但不意味著性能研究中不評估該風險。 |
8 | 模擬使用 | / | 1.分項評價以下適用的導絲性能：推送性能、追蹤性能、扭轉(zhuǎn)性能、回撤性能、抗彎折性能/抗扭結(jié)性能。 2.模擬血管解剖結(jié)構(gòu)的模型的選擇需與預期使用部位相符，并提供依據(jù)。 3. 若產(chǎn)品表面有涂層，建議模擬使用后評價涂層完整性。 4. 模擬使用試驗前，試驗匯中，試驗后，需分別對產(chǎn)品與其他器械聯(lián)用兼容性進行考察（如與鞘管兼容性、與導引導管兼容性等），并對器械的完好性進行檢查。 5. 建議與已上市參照產(chǎn)品進行對比研究。 |
9 | 扭矩強度（適用于可扭轉(zhuǎn)的導絲） | / | 在模擬血管解剖結(jié)構(gòu)的模型中，固定遠端，扭轉(zhuǎn)近端，至失效，考察扭轉(zhuǎn)匝數(shù)。 |
10 | 頭端可塑形及形狀保持（適用頭端可塑的導絲） | / | 對于使用前由臨床醫(yī)生進行頭端塑形的導絲，需開展端可塑形性及形狀保持研究。若頭端可多次塑形，需開展塑形次數(shù)研究。 |
11 | 頭端塑形形狀及形狀保持（適用于頭端已塑形的導絲） | / | 對于頭端已塑形的導絲，需開展頭端塑形形狀及形狀保持研究。若頭端可再塑形，需開展相關(guān)研究。 |
12 | 頭端硬度（適用于標識頭端硬度的導絲） | / | 對于頭端造成彎曲變形的力值 |
13 | 涂層潤滑性 | / | / |
14 | 微粒污染 | 是 | / |
15 | 化學性能 | 重金屬 | 是 | 需注意單獨制定鎘含量要求。 |
pH | 是 | 若涂層材料導致某項化學性能結(jié)果異常時，建議對無涂層產(chǎn)品進行測試，確認其化學性能是否可接受，同時結(jié)合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評價。若涂層可安全用于人體，且無涂層產(chǎn)品化學性能結(jié)果正常，可不在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂該項化學性能。 |
蒸發(fā)殘渣 | 是 |
還原物質(zhì) | 是 |
紫外吸光度 | 是 |
化學物質(zhì)殘留量(如適用) | 是 | 針對終產(chǎn)品中可能存在的有害化學物質(zhì)，如生產(chǎn)工藝中引入的添加劑、材料單體等，經(jīng)相關(guān)分析，認為該化學物質(zhì)殘留量接近毒理學關(guān)注閾值，預期對人體有嚴重危害而需嚴格控制的化學物質(zhì) |
18 | 環(huán)氧乙烷殘留量（如適用） |
| 適用于環(huán)氧乙烷滅菌的導絲 |
19 | 2-氯乙醇（如適用） |
| 適用于環(huán)氧乙烷滅菌的導絲 |
20 | 無菌 | 是 | / |
21 | 細菌內(nèi)毒素 | 是 | / |
22 | 附件 （外觀、配合使用及其他適用性能） | 是 | / |
3.2.1性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：
（1）研究的項目及其接受標準（如有）。
（2）各研究項目的具體研究方法。
（3）典型型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。
（4）產(chǎn)品的批號、各研究項目所用樣本數(shù)量及其確定依據(jù)。
（5）研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。
3.2.2模擬血管解剖結(jié)構(gòu)的模型建議：
模擬血管解剖結(jié)構(gòu)的模型需能反映產(chǎn)品適用人群的最具挑戰(zhàn)的血管解剖結(jié)構(gòu)，當設計血管解剖模型時，應考慮管腔直徑、彎曲半徑、彎曲走形、彎曲數(shù)量、血管長度、血管內(nèi)表面摩擦系數(shù)、模型材料等。
申報資料需對模擬血管解剖結(jié)構(gòu)的模型進行描述，建議明確模型的材料、圖片、帶有關(guān)鍵尺寸（如長度、管腔直徑、彎曲半徑等）的工程圖。同時建議明確血管解剖結(jié)構(gòu)的模型選擇的支持性資料，包括圖像信息和適用人群的解剖數(shù)據(jù)相關(guān)文獻。對于適用于神經(jīng)血管的導絲，建議完整的模擬血管解剖結(jié)構(gòu)的模型需從近端穿刺介入位置開始（如橈動脈、股動脈），至少包括頸內(nèi)動脈虹吸段，兩個180度彎型，兩個360度彎型。如有可替代的模擬神經(jīng)血管解剖的模型，需提供器械適用范圍位置和/或適用具體產(chǎn)品性能研究實驗的具有挑戰(zhàn)性的血管解剖結(jié)構(gòu)作為依據(jù)。
4.生物學特性研究
終產(chǎn)品中預期與人體直接或間接接觸的部分，均需要進行生物相容性評價。
本指導原則中的導絲屬于與循環(huán)血液短期接觸的外部接入器械，目前根據(jù)GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準，考慮的生物相容性評價終點需包括：熱原、細胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應、急性全身毒性、血液相容性（溶血、凝血、血栓形成）等。對于首次需用于醫(yī)療器械的新材料，還需提供該材料適合用于人體安全性的相關(guān)研究資料。
5.其他資料
申請人需當按照《列入免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導原則》，從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性。宜與已上市同類產(chǎn)品進行模擬使用對比驗證研究以證明其等同性。
（四）臨床評價資料
對于符合《免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）下分類編碼為03-13-16的導絲，免于進行臨床評價，因此一般不涉及臨床評價資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿
產(chǎn)品說明書、標簽樣稿內(nèi)容除需符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求外，還需符合YY 0450.1《一次性使用無菌血管內(nèi)導管輔件 第1部分 導引器械》中的相關(guān)規(guī)定。說明書中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不宜超出研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不應含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。型號/規(guī)格的表述需與產(chǎn)品技術(shù)要求保持一致。儲存和運輸條件不應超出產(chǎn)品貨架有效期驗證范圍。需包含涂層相關(guān)風險警示信息。
四、參考文獻
[1] 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）
[2] 《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）
[3] 《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
[4] 《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）
[5] 《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號附件5）
[6] 《醫(yī)療器械分類目錄》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）
[7] 《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）
[8] 《醫(yī)療器械通用名稱命名指導原則》(國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第99號)
[9] 《關(guān)于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥監(jiān)局通告2021年第71號）
[10] 《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導原則》（國家藥監(jiān)局通告2021年第73號）
[11] 《產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）
[12] YY0450.1《一次性使用無菌血管內(nèi)導管輔件 第1部分 導引器械》
[13] GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準
[14] 《中華人民共和國藥典》 2020版
[15] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Devices and Radiological Health. Coronary, Peripheral, and Neurovascular Guidewires Performance Tests and Recommended Labeling[Z]. 2019:11
五、起草單位
本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。