隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，飛秒激光類設(shè)備越來越多的應(yīng)用于眼科手術(shù)中的角膜制瓣。為了進一步規(guī)范用于角膜制瓣的飛秒激光類設(shè)備上市前的臨床試驗，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，制訂本醫(yī)療器械臨床試驗指導(dǎo)原則。
引言：隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，飛秒激光類設(shè)備越來越多的應(yīng)用于眼科手術(shù)中的角膜制瓣。為了進一步規(guī)范用于角膜制瓣的飛秒激光類設(shè)備上市前的臨床試驗，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，制訂本醫(yī)療器械臨床試驗指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的。隨著飛秒激光技術(shù)以及眼科學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展、更新和相關(guān)法規(guī)政策、標(biāo)準(zhǔn)制定等情況的變化，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于需要在中國境內(nèi)開展臨床試驗的用于屈光手術(shù)中制作角膜瓣的眼科飛秒激光治療機。
二、基本原則
在我國進行的用于角膜制瓣的飛秒激光治療機的臨床試驗應(yīng)當(dāng)滿足法規(guī)要求。在醫(yī)療器械臨床試驗全過程中，包括方案設(shè)計、實施、監(jiān)查、核查、檢查、數(shù)據(jù)采集、記錄、分析總結(jié)和報告等，均應(yīng)遵循《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號），并保證臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果真實、科學(xué)、可靠和可追溯。
臨床試驗前應(yīng)該在有資質(zhì)的檢測機構(gòu)獲得產(chǎn)品檢測報告。試驗用產(chǎn)品必須與檢測產(chǎn)品是同一批次或定型的產(chǎn)品，并保證足夠的數(shù)量。
臨床試驗前，應(yīng)該清楚地注明本次試驗使用的產(chǎn)品名稱、臨床試驗的意義以及本次試驗產(chǎn)品的評價目標(biāo)，特別是安全性和有效性的評價指標(biāo)要十分明確。
申請人在開展規(guī)范的臨床試驗前應(yīng)提供必要的可行性驗證資料，包括實驗室研究及動物實驗等，以證實其基本安全。
三、醫(yī)療器械臨床試驗方案
（一）醫(yī)療器械臨床試驗的目的
用于角膜制瓣的飛秒激光治療機的臨床試驗?zāi)康脑谟谠u價該類試驗器械在實際手術(shù)條件下正常使用時是否可以達到預(yù)期的安全性和有效性。預(yù)期效果為平滑的角膜瓣，角膜瓣厚度均勻一致，平均角膜瓣厚度與預(yù)期值相比偏離不超過±15μm（以中央角膜厚度為準(zhǔn)）；未出現(xiàn)與制瓣相關(guān)的不良事件和并發(fā)癥，例如，紐扣瓣、角膜瓣游離、角膜瓣破裂等嚴(yán)重不良事件，角膜水腫、角膜瘢痕、角膜內(nèi)皮損傷的嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥；未出現(xiàn)因角膜瓣質(zhì)量不佳引起術(shù)后嚴(yán)重不規(guī)則散光以及因制作角膜瓣引起的最佳矯正視力丟失>2行等現(xiàn)象。
（二）醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)備及相關(guān)治療技術(shù)要求
激光脈沖寬度、脈沖重復(fù)頻率、單脈沖能量、光斑間隔、激光掃描方式、邊切角度、制瓣治療時間均應(yīng)在臨床試驗中得到使用和體現(xiàn)。
（三）醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計
試驗設(shè)計為前瞻性、多中心臨床試驗?？梢酝ㄟ^單組目標(biāo)值對照或隨機平行對照開展試驗。
試驗過程中，受試者在角膜制瓣完成后必須接受進一步治療（如準(zhǔn)分子激光治療），以確保臨床獲益。該臨床試驗主要針對角膜制瓣過程本身的有效性以及安全性進行評價。
（四）受試者篩選
1.推薦以下受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：
（1）年齡≥18歲；
（2）患者須符合后續(xù)治療（如準(zhǔn)分子激光）的入選標(biāo)準(zhǔn)；
（3）患者角膜地形圖正常，排除圓錐角膜等潛在角膜病變；
（4）在充分知情的基礎(chǔ)上，自愿參與試驗并簽署知情同意書者。
2.推薦以下受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：
（1）患者具有后續(xù)治療（如準(zhǔn)分子激光治療）的禁忌證；
（2）妊娠或哺乳期的女性；
（3）參與其他臨床研究未達終點者。
（五）醫(yī)療器械臨床試驗隨訪時間
飛秒激光類設(shè)備制瓣的臨床試驗隨訪時間應(yīng)不少于1個月。基于試驗用器械的風(fēng)險分析，試驗的隨訪時間也可以延長。
此外，臨床試驗方案中應(yīng)當(dāng)科學(xué)設(shè)置訪視時間點，至少應(yīng)包含基線，術(shù)后1天、1周以及1個月。必要時增加訪視時間點。
（六）醫(yī)療器械臨床評價標(biāo)準(zhǔn)
1.有效性評價
（1）主要有效性評價指標(biāo)：制瓣成功率。a、b、c三項同時滿足為成功，成功率至少95%。
a. 同一眼的平均角膜瓣厚度與預(yù)期值相比偏離不超過±15μm（以中央角膜厚度為準(zhǔn)）。
角膜瓣厚度測量方法包括但不限于：
術(shù)后使用眼科光學(xué)相干斷層掃描儀（OCT）對角膜進行厚度掃描來識別角膜瓣切割層并測量角膜瓣厚度。
或者，通過超聲角膜厚度測量法，術(shù)前測量患者角膜厚度；在角膜瓣掀開后、進行下一步治療前測量剩余角膜基質(zhì)厚度。
b.角膜瓣厚度均勻性。中央角膜瓣厚度與邊緣角膜瓣厚度差異的最大偏差量不超過±15μm，并提供測量圖片。
c.角膜瓣能順利掀開。
（2）次要有效性評價指標(biāo)：
a.角膜瓣直徑與其預(yù)期值的對比；
b.角膜蒂的寬度及位置；
c.角膜瓣中心的位置（相對于瞳孔中心或角膜頂點）；
d.角膜瓣邊緣質(zhì)量、角膜瓣的光滑程度?？商峁┫嚓P(guān)資料。
2.安全性評價
未出現(xiàn)紐扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游離等與制瓣有關(guān)的嚴(yán)重不良事件以及術(shù)中并發(fā)癥；
未出現(xiàn)因角膜瓣質(zhì)量不佳引起術(shù)后嚴(yán)重不規(guī)則散光及因制作角膜瓣引起的最佳矯正視力丟失>2等現(xiàn)象；
制瓣過程未引起角膜內(nèi)皮及角膜后部組織的損傷，以及眼前、后部非預(yù)期性損傷。
（七）臨床試驗的樣本量計算
1.基本要求
醫(yī)療器械臨床試驗樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學(xué)要求，計算過程使用的參數(shù)應(yīng)以試驗器械和/或同類產(chǎn)品現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗類型及Ⅰ、Ⅱ類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時還應(yīng)考慮脫落/失訪的病例數(shù)。
在臨床方案中應(yīng)給出樣本量計算的過程、重要參數(shù)、界值及計算公式或使用的統(tǒng)計軟件等。
2.樣本量計算舉例
鑒于臨床認為眼科飛秒激光系統(tǒng)在正常使用條件下的預(yù)期有效性較明確，臨床試驗可以采用單組目標(biāo)值設(shè)計，目標(biāo)值的選取應(yīng)有客觀依據(jù)。
例如，如果選擇單組目標(biāo)值試驗，以制瓣成功率為主要終點，根據(jù)臨床實際，以制瓣成功率達到95%為目標(biāo)值。采用單側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)為0.025，power取80%。設(shè)研究設(shè)備預(yù)期達到的制瓣成功率為99%。采用PASS2008軟件進行樣本估算，最后估計所需樣本量142例，考慮10%脫落，試驗最少需要158例。
（八）不良事件的監(jiān)測及應(yīng)當(dāng)采取的措施
臨床試驗過程中所有的不良事件、嚴(yán)重不良事件、器械缺陷，均應(yīng)及時記錄，并根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求及時上報。
研究者負責(zé)做出與臨床試驗相關(guān)的醫(yī)療決定，在發(fā)生不良事件時，臨床試驗機構(gòu)和研究者應(yīng)當(dāng)保證為受試者提供足夠、及時、安全、有效的治療和處理。
飛秒激光類設(shè)備制瓣過程中常見的不良事件包括但不限于：角膜瓣偏心；制瓣異常（紐扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游離，不規(guī)則角膜瓣等）；角膜瓣移位；真空失效(吸附失敗)；角膜上皮缺失；交界面上皮細胞游離角膜褶皺；角膜嚴(yán)重水腫；碎片、淺表點狀角膜炎；視網(wǎng)膜脫落/視網(wǎng)膜血管意外等。
不良事件與飛秒激光制瓣設(shè)備的關(guān)系，可分為以下五類：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)。
四、臨床試驗資料申報要求
在中國境內(nèi)開展多中心臨床試驗的注冊人，申報的臨床試驗資料至少應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗方案、臨床試驗報告、各分中心的臨床試驗小結(jié)。由牽頭單位出具臨床試驗報告，分中心研究者應(yīng)完成臨床試驗小結(jié)。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統(tǒng)計報告。
其中，臨床試驗報告應(yīng)參照《關(guān)于發(fā)布〈醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本〉等六個文件的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號）中附件5《醫(yī)療器械臨床試驗報告范本》的要求編寫，并由（協(xié)調(diào)）研究者簽名、注明日期，經(jīng)（牽頭單位）臨床試驗機構(gòu)醫(yī)療器械臨床試驗管理部門審核出具意見、注明日期并加蓋臨床試驗機構(gòu)印章。
各分中心臨床試驗小結(jié)應(yīng)當(dāng)由該中心的研究者簽名并注明日期，經(jīng)該中心的醫(yī)療器械臨床試驗管理部門審核、注明日期并加蓋臨床試驗機構(gòu)印章。
臨床試驗報告由牽頭單位出具，分中心研究者應(yīng)完成臨床試驗小結(jié)。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統(tǒng)計報告。
對于進口醫(yī)療器械，如已在境外完成臨床試驗，且滿足相關(guān)法律法規(guī)、《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，如試驗設(shè)計、樣本量、安全性和有效性評價指標(biāo)及評價原則等，注冊申請人在注冊申報時，可提交在境外臨床試驗資料。資料至少應(yīng)包括所有參加中心的倫理委員會意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告。
五、參考文獻
1.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）
2.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）
3.中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組. 激光角膜屈光手術(shù)臨床診療專家共識（2015年）. 中華眼科雜志，2015, 51（4）
4.中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼視光學(xué)組. 我國飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出手術(shù)規(guī)范專家共識（2016年）. 中華眼科雜志，2016，52（1）
六、編寫單位
本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責(zé)解釋。