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整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料注冊要求及審評要點(diǎn)
發(fā)布日期:2022-12-31 11:17瀏覽次數(shù):1767次
整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊?產(chǎn)品,分類編碼13-09-02。適用于美容腔的注射。

整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品,分類編碼13-09-02。適用于美容腔的注射。

整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料注冊.jpg

一、產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包含的技術(shù)指標(biāo):

整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料建議考慮的性能項(xiàng)目如下表所示:

序號

建議的性能研究項(xiàng)目

是否列入產(chǎn)品技術(shù)要求

是否列入性能研究資料

是否列入貨架有效期驗(yàn)證

備注

重組人源化膠原蛋白性能

一般性要求

1.         

外觀(包括可見異物)

/

/

2.         

裝量-上限及下限

/

/

3.         

體外降解-上限及下限

/

/

/

4.         

無菌

/

/

物理性能要求

5.         

水溶解性/鹽溶解性

/

/

6.         

滲透壓摩爾濃度-上限及下限


7.         

動力黏度-上限及下限

適用于凝膠類產(chǎn)品

8.         

推擠力-上限及下限

/

9.         

熱穩(wěn)定性

/


10.     

纖維質(zhì)量/多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)

/

/

化學(xué)性能要求—鑒別及成分定量

11.     

總蛋白含量-上限及下限

/

12.     

純度-下限

/

13.     

藥物等有效成分的含量-上限及下限

適用于添加藥物等有效成分的產(chǎn)品

14.     

分子量

/

15.     

等電點(diǎn)

/

16.     

氨基酸序列確認(rèn)

/

/

/

17.     

肽段覆蓋率(氨基酸序列覆蓋度)

/

/

/

18.     

末端氨基酸序列

/

/

/

19.     

肽圖

/

/

/

20.     

巰基和二硫鍵

/

/

若基因序列存在半胱氨酸殘基時

21.     

消光系數(shù)

/

/

/

22.     

電泳圖型

/

/

23.     

液相層析圖譜

/

/

/

化學(xué)性能要求—結(jié)構(gòu)表征

24.     

氨基酸異質(zhì)性分析

脫酰胺化、氧化、糖譜/糖基化修飾等

/

/

/

25.     

脯氨酸羥基化

/

/


26.     

高級結(jié)構(gòu)分析

圓二色(CD)光譜

/


27.     

微量差示掃描量熱譜

/


28.     

紅外光譜

/


29.     

拉曼光譜

/


化學(xué)性能要求—雜質(zhì)控制相關(guān)

30.     

重金屬總量-上限

/

/

31.     

微量元素-上限

/

砷(As)、汞(Hg)、鉛(Pb)、鉻(Cr)、鎘(Cd)、銅(Cu)、鉬(Mo)、鐵(Fe)、鎳(Ni)

32.     

細(xì)菌內(nèi)毒素-上限

/

/

/

33.     

外源性DNA殘留量-上限

/


34.     

大腸桿菌蛋白質(zhì)殘留量-上限

/

適用于大腸桿菌發(fā)酵制備的重組膠原

35.     

酵母蛋白質(zhì)殘留量-上限

/

適用于酵母發(fā)酵制備的重組膠原

36.     

CHO細(xì)胞蛋白質(zhì)殘留量-上限

/

/

37.     

殘余抗生素含量-上限

/

/

38.     

殘余抗生素活性

/

/

39.     

肽聚糖

 

/

若重組人源化膠原蛋白的生產(chǎn)過程有可能引入肽聚糖(促炎性污染物)的風(fēng)險

40.     

碳水化合物結(jié)構(gòu)

/

/

/

41.     

水分-上限

適用于凍干粉等成品中無水的產(chǎn)品

42.     

熾灼殘渣-上限


43.     

酸堿度

/

44.     

有害小分子物質(zhì)及添加劑殘留量-上限

/

結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、有害小分子物質(zhì)的人體可耐受水平綜合考慮。

45.     

分子變異體

/

/


產(chǎn)品特定功能

46.     

評價細(xì)胞-膠原蛋白相互作用

/

/


注射針部件性能

47.     

注射針理化性能

/

按照GB15811制訂,若注射針已批準(zhǔn)上市則無需制定EO殘留量。

注射器部件性能

48.     

注射器外觀

/

該項(xiàng)目可合并到凝膠外觀中,潤滑劑不適用于終產(chǎn)品,塑流不適用于玻璃注射器。

49.     

刻度

/

/

/

50.     

無泄漏(注射器與注射針、活塞與外套之間)

終產(chǎn)品推注及抽吸時,施加側(cè)向力及軸向力于芯桿和/或外套。

51.     

活塞與外套的配合性

目力觀察終產(chǎn)品豎直正置和倒置后,活塞組件的移動程度

52.     

活塞與芯桿的配合

終產(chǎn)品抽吸時活塞是/與芯桿分離

53.     

魯爾接頭

/

/

按照GB15810,適用于空注射器

54.     

器身密合性

/

/

按照GB15810,適用于空注射器

55.     

活塞與推桿的配合性

/

/

按照GB15810,適用于空注射器

56.     

外套與活塞組件的配合

/

/

按照GB15810,適用于空注射器

二、醫(yī)療器械注冊單元劃分

申報產(chǎn)品的注冊單元劃分原則上應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求,著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素??煽紤]劃分為不同注冊單元的情況舉例:

(1)不同的重組人源化膠原蛋白型別。

(2)不同的重組人源化膠原蛋白氨基酸序列。

(3)不同的注射材料劑型,如溶液、凍干粉、凝膠等。

(4)膠原蛋白結(jié)構(gòu)等材料特征不同而導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)差異較大時,建議劃分為不同的注冊單元。

三、生物學(xué)特性研究

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》描述的風(fēng)險管理過程進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險評定,識別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素,繪制基于風(fēng)險管理的生物學(xué)評價流程圖。

整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料類產(chǎn)品屬于與組織持久接觸的植入性醫(yī)療器械,需參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》進(jìn)行生物學(xué)評價,需考慮的生物相容性風(fēng)險包括但不限于:細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、遺傳毒性、皮下植入反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、材料介導(dǎo)的致熱性(可提供原材料及終產(chǎn)品的化學(xué)表征、毒理學(xué)風(fēng)險評估等評價資料,證明申報產(chǎn)品不含已知致熱性物質(zhì);如果評價過程中發(fā)現(xiàn)含有引起過致熱性反應(yīng)的物質(zhì)和/或未知其致熱潛能的新化學(xué)成分或物質(zhì),需要對該成分或物質(zhì)的致熱性進(jìn)行進(jìn)一步評價,或者對終產(chǎn)品進(jìn)行熱原試驗(yàn))。

若已對人源化膠原蛋白原材料進(jìn)行過充分的生物相容性研究,可提供原材料與終產(chǎn)品在生物學(xué)風(fēng)險影響因素方面的差異分析(如加工工藝、無菌控制方法等方面),并提供膠原蛋白原材料的生物學(xué)試驗(yàn)資料,評估豁免生物學(xué)試驗(yàn)的可行性。

四、生物安全性研究

基于目前科學(xué)認(rèn)知水平,重組人源化膠原蛋白病毒傳播的風(fēng)險較低,生物安全性主要關(guān)注免疫原性安全性研究。需要注意的是,用傳統(tǒng)免疫原性試驗(yàn)方法來評價重組人源化膠原蛋白往往有困難。例如由于高度的種屬特異性,由基因工程技術(shù)所制備的蛋白質(zhì)或肽類往往會在人體以外的其它宿主中產(chǎn)生免疫應(yīng)答,其生物學(xué)效應(yīng)有所改變,并可能形成免疫復(fù)合物而導(dǎo)致有毒性反應(yīng),從而出現(xiàn)與人體安全性無關(guān)的反應(yīng)結(jié)果。

(1)免疫毒理學(xué)評價

當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險與已上市產(chǎn)品無可比性,且無充分的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)評價其免疫原性,需進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗(yàn)研究。通過免疫毒理學(xué)試驗(yàn),對炎癥反應(yīng)、免疫抑制、免疫刺激、超敏反應(yīng)以及自身免疫進(jìn)行評價,評估免疫系統(tǒng)改變導(dǎo)致的潛在人體不良事件。

免疫毒理學(xué)可通過流式細(xì)胞術(shù)(FCM)、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)、組織病理切片等方法測定,試驗(yàn)方法可考慮結(jié)合生物學(xué)試驗(yàn)、體外T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)等,申請人應(yīng)對選用檢測方法的適用性進(jìn)行評價,采用非標(biāo)方法時應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證??蓞⒖糋B/T 16886.20《醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法》選擇進(jìn)行功能性或非功能性免疫毒理學(xué)試驗(yàn)。

若用動物進(jìn)行免疫學(xué)試驗(yàn),可能因?yàn)閯游锬P团c人體臨床應(yīng)用之間的種屬差異,帶來試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果的局限性,宜對人體臨床評價獲得的免疫學(xué)評價數(shù)據(jù)及動物模型獲得的免疫評價數(shù)據(jù)進(jìn)綜合評價分析。

(2)免疫原控制及免疫化學(xué)檢驗(yàn)

為降低免疫原性風(fēng)險,在產(chǎn)品設(shè)計及生產(chǎn)工藝中一般需采取相應(yīng)風(fēng)險控制措施,包括宿主細(xì)胞選擇,蛋白提取、蛋白純化等過程。申請人需明確產(chǎn)品的制備工藝,提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應(yīng)的風(fēng)險分析及控制工藝的描述和驗(yàn)證性資料。申請人需對重組人源化膠原蛋白類終產(chǎn)品中可致免疫原性的各種物質(zhì)的殘留量進(jìn)行測試,提供相關(guān)研究資料。     

五、滅菌工藝研究

明確滅菌工藝(方法和參數(shù))和無菌保證水平(SAL),提供滅菌確認(rèn)報告。若終產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝,需提供依據(jù)及不能耐受的驗(yàn)證資料。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)相關(guān)衍生物的殘留,需明確殘留物信息及采取的處理方法,并提供研究資料。

六、動物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分:決策原則》確定是否需要進(jìn)行動物試驗(yàn)。

對于經(jīng)決策需開展動物試驗(yàn)的,參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分:試驗(yàn)設(shè)計、實(shí)施質(zhì)量保證》設(shè)計并開展動物試驗(yàn),提供規(guī)范的相應(yīng)研究目的的動物試驗(yàn)研究資料,如動物體內(nèi)降解代謝的研究資料等。

七、穩(wěn)定性研究

醫(yī)療器械注冊申請人需提供貨架有效期、使用穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料。

貨架有效期驗(yàn)證資料可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供,一般包括器械自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩個方面。對于不同包裝形式的產(chǎn)品需考慮分別提供驗(yàn)證資料。整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料的產(chǎn)品性能測試建議在實(shí)時老化條件下開展,申請人需根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際運(yùn)輸和儲存條件確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件。若產(chǎn)品運(yùn)輸過程中器械性能可能發(fā)生變化,進(jìn)而影響產(chǎn)品貨架有效期,建議合并模擬運(yùn)輸及實(shí)時老化存放后開展產(chǎn)品的性能穩(wěn)定性研究。


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