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葡萄糖檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)
發(fā)布日期:2023-11-13 20:27瀏覽次數(shù):731次
《葡萄糖檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人對葡萄糖檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對葡萄糖檢測試劑的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

《葡萄糖檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人對葡萄糖檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對葡萄糖檢測試劑的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

葡萄糖檢測試劑注冊.jpg

本指導(dǎo)原則是供醫(yī)療器械注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)文件,不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,如有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

葡萄糖檢測試劑是指用于體外定量測定人血清、血漿或尿液中葡萄糖濃度的試劑,臨床上主要用于反映糖代謝紊亂和血糖水平、尿糖水平等疾病的輔助診斷。

本指導(dǎo)原則適用于采用分光光度法原理,利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計,在醫(yī)學(xué)實驗室進行葡萄糖定量檢測所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑,如葡萄糖氧化酶法、己糖激酶法、葡萄糖脫氫酶法等。

本指導(dǎo)原則不適用于:擬用于單獨注冊的葡萄糖校準(zhǔn)品和葡萄糖質(zhì)控品。

對基于其他方法學(xué)的試劑,可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面,申請人可以參照本指導(dǎo)原則,根據(jù)產(chǎn)品特性對適用部分進行評價或補充其他的評價資料進行相應(yīng)驗證。

二、注冊審查要點

注冊申報資料的撰寫應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的相關(guān)要求。

(一)監(jiān)管信息

1 產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》(國家市場監(jiān)督管理總局令第48號)及相關(guān)法規(guī)的要求,如葡萄糖測定試劑盒(葡萄糖氧化酶法)。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》,該產(chǎn)品按照第二類體外診斷試劑管理,分類編碼為6840。

產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分:被測物名稱為葡萄糖;第二部分:用途,如測定試劑盒;第三部分:方法或者原理,如葡萄糖氧化酶法、己糖激酶法等。

2. 分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》,葡萄糖測定試劑管理類別為Ⅱ類,分類編碼為6840。

3 其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

(二)綜述資料

應(yīng)按《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的要求提交概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史等資料。其中,需注意以下內(nèi)容:

1. 概述

應(yīng)描述葡萄糖測定試劑名稱及其確定依據(jù);該產(chǎn)品是用于糖類檢測的試劑,管理類別為Ⅱ類,分類編碼為6840;描述申報產(chǎn)品預(yù)期用途;描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節(jié)(如適用),如申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息,與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2 產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品綜述

描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理,產(chǎn)品組成,原材料的來源及制備方法,主要生產(chǎn)工藝,檢驗方法,校準(zhǔn)品(如有)的制備方法及溯源情況,質(zhì)控品(如有)的制備方法及賦值情況等。

描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價,包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價等。

描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物(如適用),包括生物學(xué)來源(如人、動物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物)和組織來源(如血液)。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等)病原體檢測予以說明;其他動物源及微生物來源的材料,應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的,并提供相關(guān)的文件。

2.2包裝描述

提供有關(guān)產(chǎn)品包裝信息,包括包裝形狀和材料等。

2.3研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品,應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息,并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

2.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較

應(yīng)著重從技術(shù)原理、預(yù)期用途、主要組成成分、量值溯源、主要性能指標(biāo)、參考區(qū)間等方面寫明擬申報產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

3 預(yù)期用途

3.1預(yù)期用途

說明產(chǎn)品用于體外定量檢測人體樣本中的葡萄糖,明確具體的樣本類型如血清、血漿、尿液等,適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的分析性能研究及臨床研究情況進行確認。應(yīng)明確適用儀器及使用方法(自動/半自動),樣本采集及保存裝置和/或添加劑(如抗凝劑)使用情況。

3.2臨床適應(yīng)證

說明臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系,相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。

如:葡萄糖是存在于人體血液中最主要的碳水化合物,血液中的葡萄糖俗稱血糖,它主要來源于食物經(jīng)消化吸收生成。正常人血液中的葡萄糖由腎小球濾過到腎小管,腎小管能夠重吸收全部的葡萄糖,所以尿液中不含有葡萄糖。

血液葡萄糖測定在評估機體糖代謝狀態(tài)、診斷糖代謝紊亂相關(guān)疾病,指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定并適時調(diào)整治療方案等方面具有重要價值。其升高主要見于生理性血糖升高(如攝入高糖食物等)、糖尿病、內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钕俟δ芸哼M癥等)、胰腺病變、嚴(yán)重的肝臟病變、應(yīng)激性高血糖、藥物影響等;降低主要見于生理性低血糖(如饑餓及劇烈運動后等)、胰島素分泌過多、升高血糖的激素(如腎上腺素等)分泌不足。

尿液葡萄糖升高主要見于糖尿病患者、某些腎臟疾病、老年人或妊娠等腎糖閾降低等。

3.3適用人群

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品目標(biāo)患者/人群的信息,對于適用人群包含亞群、兒童或新生兒的情況,應(yīng)進行明確。

3.4預(yù)期使用者

專業(yè)或非專業(yè)。

4 預(yù)期使用環(huán)境

明確產(chǎn)品預(yù)期使用的地點、可能會影響其安全性和有效性的環(huán)境條件(如溫度、濕度、海拔)。

(三)非臨床資料

1 產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上,綜合評價產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度,形成風(fēng)險管理資料。

風(fēng)險分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容:

預(yù)期用途錯誤包括:設(shè)計開始時未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。

性能特征失效包括:精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。

不正確的結(jié)果包括:配方錯誤、采購的原料未能達到設(shè)計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容。

可能的使用錯誤包括:生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作,檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作,裝配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝,成品儲存或運輸不當(dāng),客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。

與安全性有關(guān)的特征包括:有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

2 體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法,以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求,應(yīng)當(dāng)說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件,應(yīng)當(dāng)說明其在申報資料中的具體位置;對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件,應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。

3 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價等結(jié)果,依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻資料,按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求,編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

主要包括以下性能指標(biāo):外觀、裝量、試劑空白吸光度、線性、準(zhǔn)確度、分析靈敏度、重復(fù)性、批間差、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品均勻性(如適用)、質(zhì)控品可接受區(qū)間(如適用)等。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于GB/T 26124《臨床化學(xué)診斷試劑(盒)》、YY/T 1200《葡萄糖測定試劑盒(酶法)》、YY/T 1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》(如適用)、YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》(如適用)的要求。

具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性,確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說明。

3.2檢驗報告

應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》規(guī)定要求的檢驗報告。可提交以下任一形式的檢驗報告:

3.2.1具有自檢能力的注冊申請人出具的自檢報告。

3.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

如產(chǎn)品提交自檢報告,還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4 分析性能評估資料

申請人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進行的所有性能評估驗證的研究資料,對于每項分析性能的研究都應(yīng)包括研究目的、試驗設(shè)計、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。分析性能研究的試驗方法,可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》和《YY/T 1789體外診斷檢驗系統(tǒng)性能評價方法》各部分標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)的美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會批準(zhǔn)指南(CLSI-EP)文件進行。

分析性能評估時應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價,評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn),包括試驗時間、地點、檢驗人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。用于分析性能評估的樣本,應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實臨床樣本一致,并按照說明書描述的方式進行樣本采集、處理、運輸和保存。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型,需要提交在不同機型上進行評估的資料。如試劑包含不同包裝規(guī)格,需對各包裝規(guī)格間的差異進行分析或驗證。如不同規(guī)格間存在性能差異,需采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行分析性能評估;如不同規(guī)格間不存在性能差異,需要詳細說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響,采用具有代表性的包裝規(guī)格進行分析性能評估。

對于本試劑,建議著重對以下分析性能進行研究:

4.1樣本穩(wěn)定性

申請人應(yīng)充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件,對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、添加劑(如抗凝劑)等。

樣本穩(wěn)定性應(yīng)考慮在不同儲存條件(室溫保存、冷藏和冷凍)下對不同類型樣本進行有效期驗證,建議申請人選擇合理溫度范圍/溫度點,每間隔一定的時間段對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證,從而確認樣本在不同溫度下儲存的有效期。冷凍儲存的樣本需考慮凍融次數(shù)對穩(wěn)定性的影響并進行驗證。

4.2適用的樣本類型

如果試劑適用于多種樣本類型(包括抗凝劑),應(yīng)采用合理方法評價每種樣本類型的適用性。對具有可比性的樣本類型,可選擇具有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究;對于不具有可比性的樣本類型,應(yīng)對每種樣本類型分別進行分析性能評估。

4.3空白限(LOB)、檢出限(LOD)和定量限(LOQ)研究

參考《定量檢測試劑分析性能評估注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中相關(guān)內(nèi)容,設(shè)定空白限、檢出限和定量限。

4.3.1空白限

4.3.1.1 空白限建立

LOB的建立建議使用儀器在多天內(nèi)使用多個試劑批次對多個獨立的空白樣本進行重復(fù)檢測不少于3次,并滿足最少測試結(jié)果要求。如每個試劑批次得到至少60個空白樣本測定結(jié)果,對測試結(jié)果進行統(tǒng)計分析,判斷測試結(jié)果是否為正態(tài)分布,進而確定使用參數(shù)分析或非參數(shù)分析法計算空白限。

4.3.1.2 空白限驗證

LOB的驗證需選擇至少2個空白樣本(不同于建立的樣本),采用建立方式在使用儀器上多天內(nèi)使用多個試劑批次對空白樣本進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果,計算符合要求的檢測結(jié)果比例是否滿足預(yù)設(shè)的臨界值,則4.3.1.1建立的空白限得到驗證。

4.3.2檢出限

4.3.2.1檢出限建立

LOD一般由多個獨立的低濃度(含有分析物)樣本的檢測結(jié)果,結(jié)合LOB進行計算獲得。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布,選擇合理的試驗方案和統(tǒng)計分析方法。

4.3.2.2檢出限驗證

需各選擇至少2個樣本(空白樣本、檢出限濃度樣本),在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果,計算符合要求的檢測結(jié)果比例,如果比例符合統(tǒng)計學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值,則建立的LOD得到驗證。

4.3.3定量限

4.3.3.1定量限建立

LOQ應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo),即考慮偏倚和精密度的要求。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平,應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng),且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的評估可根據(jù)檢測試劑及其應(yīng)用確定其測量條件,一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。

4.3.3.2定量限驗證

LOQ的驗證需選擇至少2個定量限濃度樣本,在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果,計算符合要求的檢測結(jié)果比例,如果比例符合統(tǒng)計學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值,則4.3.3.1建立的LOQ得到驗證。

4.4正確度

對正確度的評價包括參考物質(zhì)檢測、方法學(xué)比對等方法,申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。目前該產(chǎn)品無相應(yīng)國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布,如有,則優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)品進行準(zhǔn)確度研究。

4.4.1參考物質(zhì)檢測

參考物質(zhì)包括具有互換性的有證參考物質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、參考測量程序賦值的臨床樣本等。

建議采用2~3個水平的參考物質(zhì),代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的不同濃度,其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。進行多次重復(fù)檢測,采用檢測結(jié)果平均值與參考量值計算偏倚。

4.4.2方法學(xué)比對

采用申報試劑與合理的比較測量程序同時檢測臨床樣本,通過兩者的比對研究和偏倚估計,進行申報試劑的準(zhǔn)確度評價。比較測量程序可選擇同類試劑或者參考測量程序。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報試劑的測量區(qū)間。在性能建立時,建議對每個樣本重復(fù)檢測,以平均值或中位數(shù)進行回歸分析,并評價醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度的偏倚。

在實施方法學(xué)比對前,應(yīng)分別對擬申報試劑和比較測量程序進行初步評估,只有在確認兩者質(zhì)量都分別符合各自成品質(zhì)量檢驗標(biāo)準(zhǔn)后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

4.4.3回收試驗

在人源樣品中加入一定體積由具有溯源性的參考物質(zhì)配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液(標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源性樣品體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化,建議標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積不超過總體積10%,加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑測定范圍內(nèi)),每個濃度重復(fù)測定3次,按公式計算回收率,回收率應(yīng)在申請人給定范圍內(nèi)。

R=[C×(V0+V)-C0×V0)]/(V×CS)×100%

式中:

R —回收率;

V —加入標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積;

V0 —人源樣品的體積;

C —人源樣品加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后的測定濃度;

C0 —人源樣品的測定濃度;

Cs —標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。

4.5精密度研究

精密度由隨機測量誤差決定,通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析,設(shè)計合理的精密度試驗方案進行評價,包括重復(fù)性、實驗室內(nèi)精密度、實驗室間精密度和批間(lot-to-lot)精密度。

針對本產(chǎn)品的精密度評價提出以下要求:

4.5.1對可能影響檢測精密度的主要變量進行驗證,除檢測試劑本身的影響外,還應(yīng)對操作者、測量儀器、試劑批次、試驗地點、環(huán)境條件等要素進行相關(guān)的驗證。

4.5.2合理的精密度評價周期,例如:為期至少20天的檢測,每天運行兩次,每次運行兩個重復(fù)樣本,從而對批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間的精密度進行綜合評價。

4.5.3精密度研究用樣本一般應(yīng)為臨床實際檢測樣本或其混合物,必要時可進行稀釋、添加或采用基質(zhì)合理的質(zhì)控品。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的至少3個水平,濃度水平應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義,應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。

4.6分析特異性

應(yīng)評估分析待測樣本中和試劑使用過程中潛在的交叉反應(yīng)和干擾物質(zhì),并對干擾和交叉的程度進行量化。

應(yīng)充分考慮干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。申請人可參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》并結(jié)合實際情況選擇適用的干擾物質(zhì)進行評價。

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等,常見的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑(如防腐劑)、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過程中接觸到的物質(zhì),樣本污染物;亦應(yīng)考慮文獻中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。

干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。待評價的葡萄糖樣本濃度至少應(yīng)為高、中、低三個水平,選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。

如,氧化還原反應(yīng)原理產(chǎn)品,需要考慮還原性藥物干擾,如維生素C、對乙酰氨基酚、抗壞血酸、多巴胺、布洛芬)。

另外,因葡萄糖氧化酶方法的反應(yīng)過程需要氧氣參與,所以還需考慮海拔高度試驗(氧分壓)的影響。

4.7測量區(qū)間、測量區(qū)間、擴展測量區(qū)間及可報告區(qū)間

4.7.1線性區(qū)間

線性區(qū)間的研究,需采用高值和零濃度/低值濃度的樣本按比例精確配制的一些列不同濃度的樣本。線性區(qū)間建立時,需配制出較預(yù)期線性區(qū)間更寬的至少9個左右不同濃度的樣本(不包括零濃度樣本),每個樣本進行多次重復(fù)檢測,根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性,確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進行直線回歸分析,建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法,提供散點圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)(r)及線性偏差,判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

驗證線性區(qū)間時,可將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少為5個不同濃度,每一濃度的樣本至少重復(fù)測定2次,計算其平均值,求出線性方程。

4.7.2測量區(qū)間

測量區(qū)間,也稱分析測量區(qū)間,在該區(qū)間內(nèi),臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮,或非常規(guī)測量程序中步驟的其他前處理情況下,檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限,線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

4.7.3擴展測量區(qū)間和可報告區(qū)間

如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進行稀釋后檢測,應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù),從而確定試劑的擴展測量區(qū)間和可報告區(qū)間。兩者上限均為測量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù),擴展測量區(qū)間的下限為測量區(qū)間上限,可報告區(qū)間下限為檢出限。

4.8校準(zhǔn)品/質(zhì)控品(如適用)

如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品,申請人應(yīng)提供校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料,提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。

可參考GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》、YY/T 1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》,提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料,提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料(應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機型上進行賦值和驗證的資料)。同時,應(yīng)對質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值(預(yù)期結(jié)果)以及校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性進行評價。

如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型,還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。質(zhì)控品賦值可參考《質(zhì)控品注冊審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控品賦值研究》。

5 穩(wěn)定性研究資料

一般應(yīng)包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)三部分內(nèi)容。

5.1實時穩(wěn)定性(貨架有效期)

提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件(如溫度、濕度和光照)及有效期。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料,應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品,還應(yīng)提交校準(zhǔn)、質(zhì)控頻率或校準(zhǔn)、質(zhì)控穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運輸穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運輸?shù)难芯抠Y料,應(yīng)說明產(chǎn)品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件(如溫度、濕度、光照和機械保護等)。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。運輸穩(wěn)定性研究可結(jié)合于實時穩(wěn)定性研究中。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進行研究。

試劑穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】中進行詳細描述。

6參考區(qū)間確定資料

根據(jù)適用樣本類型(空腹血糖、隨機血糖),給出以下情況下的參考值:

早餐前(空腹)的正常血糖值

餐后1小時的正常血糖值

餐后2小時的正常血糖值

申報產(chǎn)品可以通過建立或驗證的方法確定產(chǎn)品的參考區(qū)間,可參照《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》的要求。

無論是建立自己的參考區(qū)間或驗證參考區(qū)間,都要確保參考區(qū)間的可溯源性,記錄確定參考區(qū)間的所有步驟,包括參考個的選擇、分析前因素、樣本檢測以及統(tǒng)計分析方法等。

7 其他資料

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