2023年12月01日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《抗微生素藥物敏感性檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)體外診斷試劑注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)抗微生物藥物敏感性檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。
2023年12月01日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《抗微生素藥物敏感性檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)體外診斷試劑注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)抗微生物藥物敏感性檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。
抗微生素藥物敏感性檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)抗微生物藥物敏感性檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)此類試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系不斷完善及科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于測(cè)定抗微生物藥物在體外抑制病原微生物生長(zhǎng)能力的試劑，即抗微生物藥物對(duì)細(xì)菌或真菌的抑制試驗(yàn)，也被稱為細(xì)菌或真菌對(duì)藥物的敏感性試驗(yàn)。檢測(cè)樣本為從血液、體液、糞便、泌尿生殖道分泌物等臨床樣本中分離的純菌。商品化的抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)（Antimicrobial Susceptibility Test, AST）產(chǎn)品通常包含微量稀釋法，紙片擴(kuò)散法，濃度梯度瓊脂擴(kuò)散法等。
由于該類產(chǎn)品可能是多種抗微生物藥物的組合，每種抗微生物藥物對(duì)應(yīng)不同的病原微生物種屬組合，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)中需同時(shí)考慮病原微生物和抗微生物藥物的特性：（1）對(duì)于病原微生物的組合，需考慮產(chǎn)品培養(yǎng)基、孵育條件等試驗(yàn)條件是否能夠滿足不同微生物的需求；（2）對(duì)于抗微生物藥物的組合，需考慮試驗(yàn)體外診斷試劑方法學(xué)等是否適合該抗微生物藥物特性，適當(dāng)考慮臨床常見(jiàn)耐藥菌的抗微生物藥物；（3）對(duì)于抗微生物藥物濃度梯度設(shè)置，應(yīng)有充分依據(jù)，需考慮覆蓋不同病原微生物藥物敏感性檢測(cè)的需求以及質(zhì)控菌株檢測(cè)的需求；建議覆蓋折點(diǎn)濃度，特別對(duì)于一些重要藥物，并考慮藥敏結(jié)果對(duì)臨床用藥方案調(diào)整的影響。此外，還需考慮試驗(yàn)體外診斷試劑質(zhì)量控制是否能夠滿足不同病原微生物的要求。
對(duì)于采用熒光探針聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)或其他類分子生物學(xué)方法的核酸檢測(cè)技術(shù)試劑，以及鑒定耐藥機(jī)制的檢測(cè)試劑，不適用本指導(dǎo)原則。
對(duì)于其他方法，可能部分要求不適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請(qǐng)人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)適用部分進(jìn)行評(píng)價(jià)或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)資料進(jìn)行相應(yīng)性能的驗(yàn)證，但需闡述不適用的理由，并說(shuō)明替代方法的科學(xué)合理性。
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱及分類編碼
產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求。根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，該產(chǎn)品按照第二類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。
2.其他資料包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。
（二）綜述資料
綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史以及其他需要說(shuō)明的內(nèi)容。其中,產(chǎn)品描述應(yīng)詳述技術(shù)原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較應(yīng)著重從技術(shù)原理、主要組成成分、預(yù)期用途、性能指標(biāo)、折點(diǎn)、臨床應(yīng)用情況等方面詳細(xì)說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與已獲批準(zhǔn)的同類/前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。
1.概述
1.1通用名稱及確定依據(jù)
根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》要求，體外診斷試劑的產(chǎn)品名稱一般由被測(cè)物質(zhì)名稱、用途和方法/原理三部分組成，例如：本產(chǎn)品被測(cè)物為革蘭陽(yáng)性菌，用途為藥物敏感性檢測(cè)，或微生物鑒定及藥物敏感性檢測(cè)的試劑盒/板/卡/條，或XXX（具體藥物名稱）藥敏實(shí)驗(yàn)紙片，或XXX藥物濃度梯度瓊脂擴(kuò)散藥敏條，產(chǎn)品名稱中明確檢測(cè)方法/原理，如為微量稀釋法，擴(kuò)散法(紙片法)，濃度梯度瓊脂擴(kuò)散法等。
1.2描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途
一般根據(jù)細(xì)菌/真菌或具體藥物，將預(yù)期用途表述為：
例：
本產(chǎn)品用于革蘭陽(yáng)性球菌藥物敏感性的檢測(cè)。臨床上用于抗革蘭陽(yáng)性球菌藥物的用藥指導(dǎo)。
本產(chǎn)品用于鏈球菌藥物敏感性的檢測(cè)。臨床上用于抗鏈球菌感染藥物的用藥指導(dǎo)。
本產(chǎn)品用于分離出的待測(cè)菌株對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦藥物敏感性的檢測(cè)。臨床上用于頭孢他啶/阿維巴坦的用藥指導(dǎo)。
本產(chǎn)品用于分離出的待測(cè)菌株對(duì)兩性霉素B藥物敏感性的檢測(cè)。臨床上用于兩性霉素B的用藥指導(dǎo)。
申請(qǐng)人可依據(jù)產(chǎn)品所涵蓋的病原微生物或抗微生物藥物的具體特征對(duì)預(yù)期用途進(jìn)行聲稱。
定性檢測(cè)，包含1~3個(gè)倍比稀釋度。定量檢測(cè)應(yīng)覆蓋至少4個(gè)連續(xù)倍比稀釋度范圍
2.產(chǎn)品描述
2.1產(chǎn)品綜述
描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法。
注：技術(shù)原理包括反應(yīng)原理（如微量肉湯稀釋法），檢測(cè)方法（如比色法/熒光法），結(jié)果處理方法，結(jié)果解讀方式等。
2.1.1描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)，包括分析性能評(píng)估、陽(yáng)性判斷值、穩(wěn)定性及臨床評(píng)價(jià)等。
2.1.2描述不同包裝規(guī)格之間的差異。
2.1.3描述產(chǎn)品中使用藥物來(lái)源及制備方法，標(biāo)明藥物的通用名稱、效價(jià)（通常以微克（μg）或國(guó)際單位（IU）/毫克粉末表示），提供藥物濃度的確定方式，適用藥物的國(guó)內(nèi)或國(guó)外上市情況。藥物組合的選擇依據(jù)和設(shè)計(jì)思路,如考慮藥物分級(jí)，藥物分類，藥物的代表性，耐藥機(jī)制，國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的細(xì)菌流行及耐藥情況。適用微生物，各藥物濃度，研發(fā)依據(jù)的藥物折點(diǎn)及其出處，基于折點(diǎn)對(duì)藥物濃度范圍和梯度的選擇等。主要原材料，培養(yǎng)基適用性說(shuō)明，主要生產(chǎn)工藝控制過(guò)程，質(zhì)量控制中對(duì)抗微生物藥物濃度準(zhǔn)確度要求，以及適用的質(zhì)控菌株及其來(lái)源。
2.2包裝描述
描述試劑盒的各組分、所有規(guī)格及不同規(guī)格的劃分說(shuō)明。試劑盒組分或包材上專用藥物名稱縮寫或其他專用標(biāo)識(shí)的說(shuō)明，建議提供實(shí)物圖片。
2.3研發(fā)歷程
闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
2.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較
對(duì)已有同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品上市，申請(qǐng)人應(yīng)提供其產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、注冊(cè)情況，并列表比較申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方法、性能指標(biāo)、臨床應(yīng)用情況等方面的異同。
3.預(yù)期用途及使用環(huán)境
3.1明確產(chǎn)品預(yù)期用途，寫明適用儀器（如適用）、使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)/手工）、檢測(cè)類型（定性/定量）、樣本類型（來(lái)源于臨床樣本分離的純菌）等。
3.2臨床適應(yīng)證、適用人群
臨床上感染呈多樣性，包含的病原微生物種類廣泛，感染部位不同，應(yīng)明確適用的微生物分類如革蘭陰性桿菌，或特征如需養(yǎng)和兼性厭氧等。
4.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史：如適用，應(yīng)當(dāng)提交申報(bào)產(chǎn)品的下列資料：上市情況、不良事件和召回、銷售/不良事件及召回率。
5.其他需說(shuō)明的內(nèi)容
除申報(bào)產(chǎn)品外，檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：接種設(shè)備，比濁儀，麥?zhǔn)媳葷峁?，質(zhì)控菌株，藥敏分析儀等的基本信息，及其在檢測(cè)中發(fā)揮的作用，必要時(shí)應(yīng)提交相應(yīng)的說(shuō)明書。
對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)證編號(hào)和國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料
申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。
2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單
申請(qǐng)人需提供《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》，并說(shuō)明產(chǎn)品為了符合適用的各項(xiàng)要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)說(shuō)明理由。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告
3.1產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求根據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》等規(guī)范性文件進(jìn)行編制。產(chǎn)品技術(shù)要求主要包含包裝規(guī)格、性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，性能指標(biāo)主要包括外觀、準(zhǔn)確性、重復(fù)性、批間差等。
3.2檢驗(yàn)報(bào)告
在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。可提交以下任一形式的檢驗(yàn)報(bào)告：
3.2.1具有自檢能力的注冊(cè)申請(qǐng)人出具的注冊(cè)自檢報(bào)告。
3.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。
如有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。
4.分析性能研究
申請(qǐng)人應(yīng)采用在生產(chǎn)質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的試劑對(duì)分析性能進(jìn)行研究，應(yīng)當(dāng)包括研究方案、數(shù)據(jù)、結(jié)果分析和總結(jié)，提供證據(jù)的總結(jié)及證據(jù)充分性的論證。
分析性能評(píng)估的試驗(yàn)方法可以參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。如申報(bào)產(chǎn)品適用于手工和自動(dòng)化操作分別進(jìn)行性能研究。適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評(píng)估的資料。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。
建議著重對(duì)以下性能進(jìn)行研究：
4.1適用的樣本類型
申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)菌株的來(lái)源、分離、制備或處理過(guò)程進(jìn)行研究或說(shuō)明。如不同樣本來(lái)源的菌株其分離、制備或處理過(guò)程存在差異，均應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究或說(shuō)明參考方法的來(lái)源。
4.2適用樣本穩(wěn)定性
本產(chǎn)品適用的樣本為來(lái)源于臨床樣本分離的純菌，為了保證樣本中待測(cè)菌的活性，采集臨床樣本后，建議立即接種純化菌，應(yīng)對(duì)制備的菌懸液及純化后菌株的保存條件及期限進(jìn)行研究。
4.3質(zhì)控菌株準(zhǔn)確性
依據(jù)產(chǎn)品的類型、檢測(cè)菌屬范圍、抗微生物譜，參考美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化組織（Clinical and Laboratory Standards Institute，以下簡(jiǎn)稱CLSI）推薦的質(zhì)控菌株進(jìn)行檢測(cè)。菌株可來(lái)源于美國(guó)生物標(biāo)準(zhǔn)品典藏中心ATCC等國(guó)內(nèi)外菌種保藏機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)菌株。質(zhì)控菌株的選擇應(yīng)充分合理，并盡量覆蓋藥物濃度范圍。使用三批產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，可接受標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控菌株藥敏結(jié)果應(yīng)在CLSI規(guī)定范圍內(nèi)，驗(yàn)證的質(zhì)控菌株準(zhǔn)確度為100%。
4.4不同機(jī)型的比對(duì)
不同機(jī)型性能差異的分析，依據(jù)機(jī)型差異大小，可分別與參考方法進(jìn)行比較。至少包含30株菌株，應(yīng)盡可能選擇臨床菌株，包括特殊或少見(jiàn)耐藥表型菌株，所選質(zhì)控菌株的數(shù)量不應(yīng)超過(guò)50%。可接受標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控菌株藥敏結(jié)果應(yīng)在CLSI規(guī)定范圍內(nèi)，驗(yàn)證的質(zhì)控菌株準(zhǔn)確度為100%。驗(yàn)證的臨床菌株，至少包含分類一致率（Category Agreement，CA），要求≥90％。有最低抑菌濃度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）值的設(shè)備，基本一致率（Essential Agreement，EA），要求≥90％, 極重大誤差（Very Major Error，VME）和重大誤差（Major Error，MD）都≤3%。
機(jī)型差異小的情形下，也可進(jìn)行機(jī)型一致性評(píng)估。選擇臨床菌株和質(zhì)控菌株進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估兩個(gè)機(jī)型結(jié)果整體一致率，可接受標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控菌株藥敏結(jié)果應(yīng)在CLSI規(guī)定范圍內(nèi)，驗(yàn)證的質(zhì)控菌株準(zhǔn)確度為100%。驗(yàn)證的臨床菌株，CA≥90％，EA≥90％（適用時(shí)）。
4.5精密度
申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)預(yù)期用途，選擇至少5個(gè)代表性的菌株（質(zhì)控或臨床菌株），每株檢測(cè)至少10次。定性結(jié)果考察S、I、R結(jié)果解釋的可重復(fù)性，可接受標(biāo)準(zhǔn)至少≥95%結(jié)果一致。定量結(jié)果考察MIC的可重復(fù)性，可接受誤差細(xì)菌為±1個(gè)梯度稀釋度，真菌為±2個(gè)梯度稀釋度，可接受標(biāo)準(zhǔn)至少≥95%結(jié)果一致。
精密度包括重復(fù)性，批間差，再現(xiàn)性。再現(xiàn)性應(yīng)考慮不同時(shí)間、操作者、地點(diǎn)等影響精密度的條件，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。
5.穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）、使用穩(wěn)定性（如適用）、運(yùn)輸穩(wěn)定性等，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
上述研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書【儲(chǔ)存條件及有效期】項(xiàng)中載明。
6.陽(yáng)性判斷值研究
列表明確藥物敏感性判斷標(biāo)準(zhǔn)，包括微生物種類，抗微生物藥物，MIC折點(diǎn)（mg/L）或抑制圈直徑（mm）折點(diǎn)。明確產(chǎn)品研發(fā)設(shè)計(jì)時(shí)依據(jù)的折點(diǎn)及其引用的具體指南，如來(lái)源于CLSI，EUCAST或FDA。并將研發(fā)設(shè)計(jì)依據(jù)的折點(diǎn)與現(xiàn)行指南中折點(diǎn)進(jìn)行比較，如折點(diǎn)發(fā)生變化，評(píng)估抗微生物濃度范圍是否適用于新的折點(diǎn)，以及對(duì)當(dāng)前臨床用藥的影響。
定量產(chǎn)品明確產(chǎn)品的檢出范圍與現(xiàn)行折點(diǎn)的覆蓋關(guān)系，一般要求至少設(shè)定為濃度下限需低于敏感折點(diǎn)（S）2個(gè)稀釋度，濃度上限應(yīng)涵蓋耐藥折點(diǎn)（R）。
（四）臨床試驗(yàn)
臨床試驗(yàn)的開(kāi)展、方案的制定以及小結(jié)和報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。下面僅說(shuō)明該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。
1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇
臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇不少于2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)盡量考慮試驗(yàn)體外診斷試劑的特點(diǎn)和預(yù)期用途，綜合流行病學(xué)背景，受試者的選擇具有一定的地域代表性。且臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具有抗微生物藥物敏感性檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)，熟悉評(píng)價(jià)方案。
2.研究方法
申請(qǐng)人應(yīng)選擇參考方法（肉湯稀釋法或瓊脂稀釋法），參考方法操作規(guī)程應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。采用試驗(yàn)體外診斷試劑與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，評(píng)價(jià)本產(chǎn)品的臨床性能。
試驗(yàn)體外診斷試劑抗微生物藥物濃度設(shè)置應(yīng)有充分的依據(jù)，選擇的參考方法的濃度范圍應(yīng)為連續(xù)濃度，應(yīng)在覆蓋試驗(yàn)體外診斷試劑的濃度的基礎(chǔ)上考慮試驗(yàn)檢測(cè)誤差。
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)對(duì)不一致結(jié)果的復(fù)核方法進(jìn)行規(guī)定，包括但不限于復(fù)核方法的選擇，復(fù)核結(jié)果的處理等，對(duì)不一致樣本復(fù)核方法的設(shè)計(jì)應(yīng)提供合理的依據(jù)。
臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇合理的質(zhì)控菌株對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比方法進(jìn)行質(zhì)控，用于質(zhì)量控制的菌株應(yīng)滿足相關(guān)說(shuō)明書或CLSI等文件的相關(guān)要求。
3.適用人群和樣本類型
臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)包括各種可能有病原微生物感染的人群。
微生物驗(yàn)證范圍的考慮：對(duì)于每種抗微生物藥物，公認(rèn)的折點(diǎn)設(shè)定參考文件對(duì)微生物分別列舉了不同的條目，臨床試驗(yàn)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品微生物檢測(cè)范圍對(duì)抗微生物藥物適用的不同條目分別進(jìn)行分類驗(yàn)證，原則上，菌株的分類驗(yàn)證應(yīng)考慮以下原則：（1）折點(diǎn)不同時(shí)，均應(yīng)分別統(tǒng)計(jì)；（2）折點(diǎn)相同時(shí)，不同菌屬需分別統(tǒng)計(jì)，同一菌屬/同一菌種原則上可以匯總統(tǒng)計(jì)（如在不同條目中，應(yīng)具體分析是否可以匯總統(tǒng)計(jì)）。每種分類的情形，均應(yīng)納入常見(jiàn)菌種。每種分類情形下均應(yīng)有耐藥菌株，如耐藥菌株數(shù)量不足，應(yīng)有合理依據(jù)。
試驗(yàn)體外診斷試劑稀釋范圍內(nèi)的菌株應(yīng)盡量納入。
一般采用的樣本類型為臨床分離株，注明臨床樣本為新鮮樣本或既往樣本，臨床試驗(yàn)應(yīng)盡量納入新鮮樣本。
4.臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)和樣本量
4.1準(zhǔn)確性的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)
對(duì)于定性產(chǎn)品，可選擇適合的評(píng)價(jià)指標(biāo)，如敏感/中介/耐藥各等級(jí)符合率等。
對(duì)于定量產(chǎn)品，可選擇適合的評(píng)價(jià)指標(biāo)，如分類一致率、基本一致率、可評(píng)價(jià)菌株的基本一致率、偏倚等，選擇合理統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行樣本量估算，并提供統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇依據(jù)。
4.2不一致樣本的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)
一般可選擇微小誤差、重大誤差和極重大誤差等指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比方法的不一致樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)。
4.3樣本量
按照公認(rèn)的折點(diǎn)設(shè)定參考文件對(duì)微生物的分類分別進(jìn)行驗(yàn)證，每種分類情形下都要滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
申請(qǐng)人可選擇適合的評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行樣本量計(jì)算，樣本量估算參數(shù)應(yīng)有充分的依據(jù)，并提供統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇依據(jù)。特別是對(duì)于耐藥菌株的估算，應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù)。
對(duì)于定性產(chǎn)品，建議敏感/耐藥符合率不低于90%；極重大錯(cuò)誤下限不高于1.5%，上限不高于7.5%。
對(duì)于定量產(chǎn)品，建議EA和CA不低于90%；極重大錯(cuò)誤下限不高于1.5%，上限不高于7.5%。
此外，建議重大錯(cuò)誤≤3%。樣本量估算過(guò)程中需要考慮臨床試驗(yàn)中微生物生長(zhǎng)失敗樣本，一般不應(yīng)高于10%。
5.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析
5.1臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析
對(duì)于每種抗微生物藥物的每種分類情形，試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比方法的一致性評(píng)價(jià)，應(yīng)采用R×C表的形式，分別列表總結(jié)兩種方法的MIC檢測(cè)結(jié)果，以及藥敏分類結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算基本一致率、可評(píng)價(jià)菌株的基本一致率、分類一致率、各等級(jí)符合率、微小錯(cuò)誤/誤差、重大錯(cuò)誤/誤差和極重大錯(cuò)誤/誤差等指標(biāo)及其95%置信區(qū)間。此外，每種不同分類情形的統(tǒng)計(jì)分析中，應(yīng)計(jì)算每種分類下菌種的性能（敏感、中介、耐藥的菌株數(shù)量，以及上述性能指標(biāo)），此外，應(yīng)對(duì)入組菌種進(jìn)行偏倚分析。
5.2對(duì)于不一致樣本的處理
對(duì)于所有的不一致樣本，應(yīng)按照方案要求進(jìn)行復(fù)核，并結(jié)合復(fù)核結(jié)果以及其他臨床信息進(jìn)行詳細(xì)分析。
對(duì)于復(fù)核結(jié)果不建議納入統(tǒng)計(jì)分析。
6.其他需考慮的情形：
6.1由于該類產(chǎn)品組成中可能包含多種抗微生物藥物，如適用可考慮采用以下方式提供相應(yīng)的臨床證據(jù)：
如申請(qǐng)人具有既往已獲得注冊(cè)證的同類產(chǎn)品，且此次申報(bào)的試驗(yàn)體外診斷試劑主要組成成分中的抗微生物藥物與申請(qǐng)人既往已上市同類產(chǎn)品主要組成成分中的抗微生物藥物完全相同，申請(qǐng)人可提供既往已上市產(chǎn)品抗微生物藥物的臨床資料支持試驗(yàn)體外診斷試劑中相同抗微生物藥物成分的支持資料。
此處所指的試驗(yàn)體外診斷試劑與申請(qǐng)人既往已獲證產(chǎn)品的抗微生物藥物完全相同，是指抗微生物藥物成分，抗微生物藥物濃度，抗微生物藥物濃度梯度設(shè)置，生產(chǎn)工藝，原材料供應(yīng)，質(zhì)量控制，生產(chǎn)地址等完全相同。
申請(qǐng)人應(yīng)提供以上各要素完全相同的證據(jù)，如可論證該抗微生物藥物完全相同，可提供既往產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)資料(包括倫理批件，臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告)作為支持該抗微生物藥物上市的臨床證據(jù)。
6.2如產(chǎn)品涉及不同的判讀方式（人工判讀/機(jī)器判讀），臨床試驗(yàn)可以以一種檢測(cè)方式驗(yàn)證為主。對(duì)于其他判讀方式，請(qǐng)結(jié)合臨床前研究進(jìn)行分析，如有必要，應(yīng)對(duì)其他不同的判讀方式分別進(jìn)行的臨床驗(yàn)證。
7.倫理學(xué)要求
臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)充分考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)。
8.臨床試驗(yàn)方案
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)按照同一臨床試驗(yàn)方案在多家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由該實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程。
試驗(yàn)方案應(yīng)確定嚴(yán)格的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已入選的樣本被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程和結(jié)果判定時(shí)，應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比方法應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)的培訓(xùn)，以熟悉并掌握相關(guān)試驗(yàn)方法的操作、儀器、技術(shù)性能等，最大限度控制試驗(yàn)誤差。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
9.臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告
應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。
應(yīng)提供試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比方法的質(zhì)控菌株檢測(cè)記錄表，包括質(zhì)控菌株、菌株來(lái)源、檢測(cè)日期、檢測(cè)結(jié)果等信息。
應(yīng)提供數(shù)據(jù)匯總表，包括年齡，性別，臨床背景信息，樣本類型(包括樣本來(lái)源)，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果，對(duì)比方法檢測(cè)結(jié)果，不一致樣本檢測(cè)結(jié)果等。
（五）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說(shuō)明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，進(jìn)口體外診斷試劑的中文說(shuō)明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書中相關(guān)技術(shù)內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。
抗微生物藥物敏感性檢測(cè)試劑說(shuō)明書編寫應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。
1.【預(yù)期用途】
應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
1.1該產(chǎn)品用于定性或定量檢測(cè)臨床分離的XXX微生物的藥物敏感性檢測(cè)或XXX藥物檢測(cè)，適用范圍應(yīng)結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的臨床性能的確認(rèn)情況進(jìn)行描述。
1.2應(yīng)闡述與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。
2.【檢驗(yàn)原理】
描述藥物敏感性檢測(cè)方法、原理等。
描述試劑盒的技術(shù)原理，如反應(yīng)體系中包含哪些類型的反應(yīng)（如鑒定、藥物敏感性等），如何得到最終的結(jié)果。
3.【主要組成成分】
3.1詳細(xì)說(shuō)明試劑盒內(nèi)組分，如藥物及縮寫或代碼，藥物濃度，培養(yǎng)基，顯色液，可圖示包被的藥物或底物及其分布。
3.2試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必須的組分，應(yīng)列出相關(guān)試劑的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱以及備案憑證號(hào)或注冊(cè)證號(hào)（如有）等信息。
4.【儲(chǔ)存條件及有效期】
試劑盒的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性（如適用）、運(yùn)輸穩(wěn)定性、凍融次數(shù)要求（如涉及）等。
4.1對(duì)試劑盒的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性（如適用）等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等影響穩(wěn)定性的條件。如試劑需要配制，則應(yīng)對(duì)配制后的試劑的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。
4.2如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。
4.3對(duì)于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。
4.4注明生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見(jiàn)標(biāo)簽）。
5.【適用儀器】
說(shuō)明可適用的儀器及型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。
6.【樣本要求】
重點(diǎn)明確以下內(nèi)容
6.1樣本要求：應(yīng)注明樣本要求（如樣本應(yīng)為臨床分離的純菌落）。
6.2樣本培養(yǎng)條件要求：應(yīng)注明樣本培養(yǎng)條件及時(shí)間，對(duì)于凍存菌種有無(wú)要求（如凍存菌株需要活化并傳代后使用，傳代代次要求）。
6.3樣本活化用培養(yǎng)基要求：應(yīng)注明活化菌株用培養(yǎng)基有無(wú)要求。
6.4樣本保存條件：應(yīng)注明臨床分離純菌的培養(yǎng)后保存條件。
6.5樣本制備后（菌懸液）保存條件：應(yīng)注明菌懸液保存條件。
上述描述均應(yīng)建立在相關(guān)性能評(píng)價(jià)及穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上。
7.【檢驗(yàn)方法】
描述自動(dòng)分析的工作流程或者詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，例如：
7.1詳細(xì)說(shuō)明各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的處理程序、試劑的使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)/手工）、注意事項(xiàng)等。
7.2詳細(xì)描述待測(cè)樣本菌懸液制備方法，包括步驟及注意事項(xiàng)。
7.3描述接種量：加樣體積、順序等。
7.4描述手工或上機(jī)操作等。
7.5質(zhì)量控制方法：描述質(zhì)量控制的建議及相關(guān)操作步驟等,包括對(duì)照孔的設(shè)置，接種菌株純度要求，以質(zhì)量控制表的形式推薦質(zhì)控微生物及已知的結(jié)果和濃度范圍。
8.【陽(yáng)性判斷值】
明確陽(yáng)性判斷值確定的參考文件，以列表形式明確藥物折點(diǎn)。
9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
針對(duì)適用的參考文件，對(duì)每個(gè)抗微生物藥物提供結(jié)果解釋，包括定性或MIC結(jié)果。舉例說(shuō)明異常結(jié)果，無(wú)效結(jié)果，并進(jìn)一步建議。
10.【檢驗(yàn)方法局限性】
對(duì)于特定結(jié)果，或不可接受結(jié)果，或不一致結(jié)果給出補(bǔ)充試驗(yàn)的建議。
對(duì)于抗微生物藥物臨床性能不可接受、耐藥菌株驗(yàn)證不充分、設(shè)置濃度不能覆蓋折點(diǎn)濃度、微生物生長(zhǎng)失敗超過(guò)10%等情形，應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明。
11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
描述產(chǎn)品性能，包括以下內(nèi)容：
11.1準(zhǔn)確性：說(shuō)明準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)結(jié)果。
11.2精密度：說(shuō)明精密度的評(píng)價(jià)結(jié)果，如：重復(fù)性、批間差、再現(xiàn)性等性能。
11.3 臨床性能：對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。
12.【注意事項(xiàng)】
應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
12.1如產(chǎn)品出現(xiàn)某些顯性性狀時(shí)，應(yīng)提示相應(yīng)的措施，如包裝袋破損不得使用等。
12.3臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)嚴(yán)格遵守國(guó)家生物安全相關(guān)法律法規(guī)，對(duì)使用的板卡進(jìn)行規(guī)范處理等。
（六）質(zhì)量管理體系文件
質(zhì)量管理體系文件主要包括生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序質(zhì)量、管理體系的測(cè)量/分析/改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查文件。申請(qǐng)人應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)要求建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，確保產(chǎn)品在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)。
三、參考文獻(xiàn)
[1]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法:國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].
[2]原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.6840體外診斷試劑分類子目錄(2013年):食品藥品監(jiān)管總局通知242號(hào)[Z].
[3]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類規(guī)則:國(guó)家藥監(jiān)局公告2021年第129號(hào)[Z].
[4]GB/T 42062,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].
[5]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單:國(guó)家藥監(jiān)局公告2021年第122號(hào)[Z].
[6]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局公告2022年第8號(hào)[Z].
[7]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第72號(hào)[Z].
[8]原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則:國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局通告2014年第17號(hào)[Z].
[9]ISO 20776-2: 2021 Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems-Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices-Part 2: Evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices against reference broth micro-dilution. [S].
[10]YY/T 0688.1-2008，臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和體外診斷系統(tǒng) 感染病源體敏感性試驗(yàn)與抗菌劑敏感性試驗(yàn)設(shè)備的性能評(píng)價(jià) 第1部分：抗菌劑對(duì)感染性疾病相關(guān)的快速生長(zhǎng)需氧菌的體外活性檢測(cè)的參考方法[S].
[11]YY/T 0688.2-2010，臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和體外診斷系統(tǒng) 感染病源體敏感性試驗(yàn)與抗菌劑敏感性試驗(yàn)設(shè)備的性能評(píng)價(jià) 第2部分：抗菌劑敏感性試驗(yàn)設(shè)備的性能評(píng)價(jià)[S].
[12]WS/T 639-2018 抗菌藥物敏感性試驗(yàn)的技術(shù)要求[S].
[13]WS/T 807-2022 臨床微生物培養(yǎng)、鑒定和藥敏檢測(cè)系統(tǒng)的性能驗(yàn)證[S].
[14]M100, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 33th Edition, Clinical and Laboratory Standards Institute[Z].
[15]Class II Special Controls Guidance Document Antimicrobial Susceptibility Test (AST) Systems, CDRH, FDA, USA, February 15, 2009 [Z].