為加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?監(jiān)督管理，進(jìn)一步提高注冊(cè)審查質(zhì)量，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2018年7月5日發(fā)布了《軟性接觸鏡臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。
摘要：2018年7月5日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了軟性接觸鏡臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則通告，通告指出臨床指導(dǎo)原則的適用范圍、基本原則、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案、參考文獻(xiàn)以及起草單位。另附件中還給出接觸鏡臨床試驗(yàn)眼部觀察指標(biāo)和視覺(jué)、屈光和接觸鏡性能以及主觀可接受程度的評(píng)價(jià)程序。以下是指導(dǎo)原則的詳細(xì)內(nèi)容。
隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，軟性接觸鏡產(chǎn)品日益增多。為了進(jìn)一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)及申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但是不會(huì)限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對(duì)該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)、行政審批以及申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)對(duì)該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備工作。
隨著軟性接觸鏡材料的進(jìn)步以及眼科相關(guān)診治技術(shù)的發(fā)展、相關(guān)法規(guī)政策和標(biāo)準(zhǔn)的更新，本指導(dǎo)原則還會(huì)不斷地完善和修訂。
一、適用范圍
按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》規(guī)定需在國(guó)內(nèi)進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)的日戴軟性接觸鏡注冊(cè)申報(bào)項(xiàng)目，可參考本指導(dǎo)原則制定臨床試驗(yàn)方案并實(shí)施。
本指導(dǎo)原則適用于采用光學(xué)成像原理、矯正屈光不正的日戴軟性接觸鏡（不含采用柱鏡設(shè)計(jì)針對(duì)散光進(jìn)行矯正的軟性接觸鏡）。特殊功能設(shè)計(jì)的軟性接觸鏡產(chǎn)品須結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品自身特點(diǎn)另行制定其上市前臨床試驗(yàn)方案。
二、基本原則
軟性接觸鏡的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。
進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)的軟性接觸鏡應(yīng)已經(jīng)過(guò)相對(duì)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，且研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品安全、有效。
三、臨床試驗(yàn)方案
（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康募白⒁馐马?xiàng)
軟性接觸鏡產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性。在臨床試驗(yàn)中推薦使用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表，也可使用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的方法檢查視力。如為多中心臨床試驗(yàn)，不同的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中使用的視力表須一致。同時(shí)涉及屈光度檢查時(shí)，均應(yīng)以受試者主覺(jué)驗(yàn)光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準(zhǔn)，客觀驗(yàn)光數(shù)值（包括球鏡度及柱鏡度）應(yīng)記錄并作為參考。
因臨床方案是闡明試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)、試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)方法和步驟等內(nèi)容的文件，應(yīng)當(dāng)最大限度地保障受試者的安全和健康，應(yīng)當(dāng)由申辦者和研究者按規(guī)定的格式共同設(shè)計(jì)制定，報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，若有修改，必須重新經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
以申請(qǐng)軟性接觸鏡上市為目的的臨床試驗(yàn)應(yīng)是前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在兩個(gè)或者兩個(gè)以上醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，如按照同一臨床試驗(yàn)方案在3個(gè)以上（含3個(gè)）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施的臨床試驗(yàn)將視為多中心臨床試驗(yàn)。對(duì)照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇境內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，應(yīng)考慮其主要功能原理與受試產(chǎn)品一致，配戴方式一致，配戴周期相同，鏡片材料相似，不建議采用歷史對(duì)照或非平行對(duì)照。
（三）臨床試驗(yàn)樣本量
主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：戴鏡有效率。有效定義：戴鏡一周時(shí)分別檢查兩眼矯正視力均大于等于5.0（標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表）為“有效”。
根據(jù)對(duì)照用軟性接觸鏡的相應(yīng)指標(biāo)的循證醫(yī)學(xué)相關(guān)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。同時(shí)，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還應(yīng)考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失訪的病例數(shù)。
臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于本指導(dǎo)原則中規(guī)定的最低樣本量。目前，軟性接觸鏡產(chǎn)品的有效性、安全性的評(píng)估均應(yīng)采用臨床上通用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)評(píng)價(jià)病例應(yīng)該是完整的雙眼數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)最終完成總樣本量不少于120例，非劣效界值不大于10%，試驗(yàn)組不少于60例。
（四）臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間
不同產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間不完全一致，隨訪時(shí)間的確定應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識(shí)。
目前，軟性接觸鏡的臨床試驗(yàn)至少應(yīng)分別于戴鏡當(dāng)天和戴鏡1周、1個(gè)月、3個(gè)月進(jìn)行隨訪觀察。（可結(jié)合試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床觀察具體情況設(shè)定更為頻繁的觀察時(shí)間）
（五）入選標(biāo)準(zhǔn)
試驗(yàn)組和對(duì)照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，要求受試者分別檢查兩眼，框架鏡最佳矯正視力均能達(dá)到5.0。其他入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的具體內(nèi)容由臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位具體討論決定。
（六）臨床觀察指標(biāo)
1.有效性評(píng)價(jià)項(xiàng)目。
視力：框架鏡最佳矯正視力、接觸鏡矯正視力
可使用我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢查受試者的框架鏡最佳矯正視力和接觸鏡矯正視力（遠(yuǎn)用）并記錄。
2.安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目。
（1）眼部情況：在臨床試驗(yàn)期間要求定期隨訪觀察眼部的變化，包括：裸眼視力（遠(yuǎn)用）、眼瞼、瞼緣、淚液膜、結(jié)膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶狀體、眼底、眼壓等，在臨床觀察期間需嚴(yán)密監(jiān)控并記錄臨床并發(fā)癥的發(fā)生，隨訪次數(shù)由申辦者與研究者在研究方案中確定，原則上不能少于3次。
（2）鏡片配適狀態(tài)：初次配戴及定期隨訪中需觀察鏡片在眼表的位置（中心定位）、覆蓋度、松緊度、活動(dòng)度，并評(píng)價(jià)和記錄其等級(jí)。
（3）鏡片狀態(tài)：在定期隨訪中觀察鏡片的污損情況如：沉淀、變形、變色、銹斑、劃痕、破損等。
（4）屈光狀態(tài)：屈光度和角膜曲率，應(yīng)提供受試者戴鏡前、后的屈光度變化（球鏡度及柱鏡度）和角膜曲率變化。
目前軟性接觸鏡的臨床常規(guī)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)可參考附錄Ⅰ和附錄Ⅱ
（七）確定護(hù)理系統(tǒng)
根據(jù)受試產(chǎn)品的特性選擇適合的并已經(jīng)在我國(guó)批準(zhǔn)上市的護(hù)理產(chǎn)品，要求試驗(yàn)組與對(duì)照組使用相同的護(hù)理用品。
在定期隨訪中同時(shí)觀察鏡盒中護(hù)理液和瓶中護(hù)理液有無(wú)混濁、雜質(zhì)、沉淀及對(duì)眼睛的刺激癥狀等。
（八）臨床隨訪觀察內(nèi)容
在隨訪中對(duì)軟性接觸鏡產(chǎn)品的有效性、安全性、舒適性等方面進(jìn)行評(píng)估。（隨訪評(píng)估內(nèi)容可參考附錄Ⅲ）
四、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和臨床試驗(yàn)報(bào)告
（一）統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告
應(yīng)將所有中心的數(shù)據(jù)合并在一起進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并出具總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。應(yīng)對(duì)隨機(jī)對(duì)照部分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并出具相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告應(yīng)至少包括如下4部分內(nèi)容：
1.臨床試驗(yàn)完成情況描述：包括臨床試驗(yàn)概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成試驗(yàn)人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）。
2.基線描述：應(yīng)對(duì)所有入選受試者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)、生命體征及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進(jìn)行描述。
3.療效/效果評(píng)價(jià)：應(yīng)對(duì)全分析集和符合方案集分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
4.安全性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)對(duì)接受過(guò)治療的所有受試者進(jìn)行分析，不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件。同時(shí)，詳細(xì)描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、預(yù)后及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系。
（二）臨床試驗(yàn)報(bào)告
各臨床試驗(yàn)單位在遵循統(tǒng)一臨床試驗(yàn)方案基礎(chǔ)上，由臨床試驗(yàn)申辦者與研究者根據(jù)基于所有入選受試者的總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。各臨床試驗(yàn)單位出具臨床試驗(yàn)小結(jié)。各臨床試驗(yàn)單位不需要單獨(dú)出具分中心統(tǒng)計(jì)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容包括：試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)假設(shè)、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、評(píng)價(jià)方法、對(duì)照品、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及計(jì)算依據(jù)、受試者資料、試驗(yàn)質(zhì)量控制措施、數(shù)據(jù)管理及質(zhì)控措施、試驗(yàn)結(jié)果、伴隨治療、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗(yàn)結(jié)論、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問(wèn)題及改進(jìn)意見(jiàn)等。
此外，需注意以下問(wèn)題：
1.臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致。
2.明確所有病例是否全部完成隨訪，所有接受了器械治療的病例是否均納入最終的統(tǒng)計(jì)分析，失訪病例需明確失訪原因。
3.報(bào)告所有不良事件發(fā)生的時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。
五、參考文獻(xiàn)：
1.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）
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3.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）
4.瞿佳.《視光學(xué)理論和方法》人民衛(wèi)生出版社2004
5.葛堅(jiān).《眼科學(xué)》人民衛(wèi)生出版社2005
6.PremarketNotification （510（k））Guidance Document For Daily Wear ContactLenses. （美國(guó)FDA）
六、起草單位
本指導(dǎo)原則由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心起草并負(fù)責(zé)解釋。